Abskopální účinek je teorie, která popisuje, proč někdy může lokální léčba jedné oblasti metastatického karcinomu (například radiační terapie) vést k zmenšení rakoviny v neošetřené oblasti. I když byl tento jev v minulosti považován za vzácný výskyt, stal se častější s příchodem imunoterapeutických léků, jako jsou inhibitory kontrolních bodů, k léčbě rakoviny. Základní mechanismus tohoto jevu je stále nejasný, ale předpokládá se, že lokalizovaná léčba by mohla imunitní systém připravit na útok na rakovinné buňky ve vzdálené oblasti.
Cavan Images / Getty Images
Abskopální odpověď byla pozorována nejčastěji u metastatického melanomu, ale byla také prokázána u rakoviny, jako je nemalobuněčný karcinom plic a karcinom ledvin, a zdá se, že mikroprostředí obklopující tumory („normální“ buňky poblíž tumoru) může hrát roli v tom, zda účinek nastane nebo ne.
Existuje mnoho nezodpovězených otázek, ale probíhá velké množství klinických studií, které hledají odpovědi a také metody, které by mohly zvýšit abskopální účinek.
Dopad a potenciál pro metastazující rakovinu
Metastatická rakovina nebo rakovina, která se rozšířila do oblastí mimo původní nádor (rakovina IV. Stadia), je notoricky obtížné léčit.
Zatímco záření se tradičně používá jako paliativní léčba (ke zmírnění příznaků, ale nikoli k prodloužení života) nebo k lokální kontrole rakoviny, porozumění abskopálnímu účinku, proč k němu někdy dochází, a metody ke zlepšení odpovědi mohou lékařům poskytnout další způsob léčby metastatického onemocnění. Jinými slovy, naučit se zvyšovat abskopální účinek by mohlo vést k tomu, že se záření stane standardní součástí léčby (alespoň některých) metastatických nádorů.
Prostřednictvím abskopálního účinku může radiační terapie také potenciálně pomoci lidem, kteří dříve nereagovali na léky na imunoterapii, začít reagovat.
Základy abskopálního efektu
Abskopální efekt lze lépe definovat pohledem na kořenová slova tohoto pojmu.Abodkazuje na „pozici od,“ ascopusznamená „cíl“.
Abskopální účinek jako takový definuje léčbu zaměřenou na jednu oblast rakoviny těla, která má účinek na rakovinu v jiné oblasti těla.
Místní versus systémová terapie
Význam abskopálního účinku je snazší pochopit rozdělením léčby rakoviny do dvou hlavních kategorií: lokální a systémová léčba.
Místní léčba, jako je chirurgie, radiační terapie, terapie protonovým paprskem a radiofrekvenční ablace, se nejčastěji používají k léčbě časných stádií rakoviny. Tato léčba je navržena tak, aby eliminovala rakovinné buňky v místní oblasti, obvykle v původní poloze nádoru.
Systémová léčba nebo celotělová léčba jsou obvykle léčbou volby u metastazujících (stadia IV) pevných nádorů, protože rakovinné buňky se rozšířily mimo oblast původního nádoru. Pokud k tomu dojde, místní terapie není schopna eliminovat všechny rakovinné buňky. Mezi příklady systémových terapií patří chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie a hormonální terapie. Tyto léčby cestují krevním řečištěm a dostávají se k nádorovým buňkám, ať jsou kdekoli v těle.
Místní terapie a rakovina metastáz
Lokální terapie se někdy používají u metastatického karcinomu, ale ne obvykle s léčebným záměrem, jako je tomu u raných stadií rakoviny. Radiace může pomoci s příznaky, jako je zmírnění bolesti kostí z kostních metastáz nebo zmírnění obstrukce v dýchacích cestách v důsledku velkého plicního nádoru.
Specializované radiační techniky, jako je stereotaktická radioterapie těla (SBRT), se někdy používají u metastatického karcinomu s léčebným záměrem, pokud je přítomno pouze několik metastáz (oligometastázy). Například rakovina plic, která se rozšířila do jednoho nebo jen na několik míst v mozku, může být léčena SBRT (vysoká dávka záření do malé oblasti) v naději na vymýcení metastáz.
Zatímco lokální léčba podle definice obvykle nemá systémové účinky, při kombinaci radiace s imunoterapeutickými léky může někdy dojít ke smrti rakovinných buněk ve vzdálené oblasti, která není léčena radiací (abskopální účinek).
V těchto případech se předpokládá, že lokální terapie může nějakým způsobem aktivovat imunitní systém v boji proti rakovině.
Dějiny
Abskopální účinek byl poprvé vysloven v roce 1953 MUDr. R. H. Mole. V té době se tomu říkalo „rozpustný účinek“, protože se ukázalo, že něco o léčbě jednoho nádoru ovlivnilo jiný nádor.
Po tomto popisu byl účinek zřídka zaznamenán, dokud se nezačal používat typ imunoterapie známý jako inhibitory kontrolního bodu. Inhibitory kontrolních bodů lze považovat za léky, které zvyšují schopnost imunitního systému bojovat proti rakovinovým buňkám „odbrzděním“ imunitního systému.
V roce 2004 studie na zvířatech poskytly teorii další podporu. Když se do obrazu dostali inhibitory kontrolních bodů, byla v roce 2012 zveřejněna dramatická zprávaNew England Journal of Medicinezjistili, že radiační terapie v kombinaci s inhibitorem kontrolního bodu vedla k úplnému vymizení vzdálených metastáz u pacienta s metastatickým melanomem. Veřejnější příklad abskopálního účinku byl pravděpodobně pozorován u rakoviny bývalého prezidenta Jimmyho Cartera.
Abskopální účinek byl přesvědčivě prokázán ve studii z roku 2015 s použitím jiného typu imunoterapie. Cytokin zvaný faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) v kombinaci s radiační terapií vedl k abskopálním reakcím u lidí s nemalobuněčným karcinomem plic a rakovinou prsu.
Mechanismus
Mechanismus, který je základem abskopálního účinku, je stále nejistý, ačkoli se vědci domnívají, že základní imunitní odpověď závislá na mikroprostředí (normální buňky obklopující nádor) hraje významnou roli.
Imunitní akce
Náš imunitní systém ví, jak bojovat s rakovinou, ale bohužel mnoho druhů rakoviny našlo způsob, jak se před imunitním systémem skrýt (například nasadit si masku) nebo vylučovat látky, které imunitní systém potlačují.
Jedna hypotéza (zjednodušeně) spočívá v tom, že místní smrt buněk uvolňuje antigeny - proteiny na rakovinných buňkách, které imunitní systém může rozpoznat jako abnormální nebo „ne-já“. Ty jsou detekovány buňkami imunitního systému, které prezentují antigeny jiným imunitním buňkám, což vede k aktivaci cytotoxických T buněk, které pak mohou cestovat po těle a napadat nádorové buňky v jiných oblastech. Toto rozpoznávání antigenů imunitním systémem, aby bylo možné dosáhnout imunitní odpovědi, je podobné tomu, co se stane, když lidé dostanou imunizaci proti bakteriím a virům.
Abskopální účinek může v zásadě fungovat podobně jako vakcína, kterou byste dostali, abyste zabránili infekci, ale funguje jako protirakovinová vakcína, která místo toho zabíjí rakovinné buňky.
Mikroprostředí nádoru
Vzhledem k tomu, že náš imunitní systém je navržen tak, aby rozpoznával a eliminoval rakovinné buňky, mnoho lidí si klade otázku, proč imunitní systém jednoduše nezničí všechny druhy rakoviny. Jak již bylo uvedeno, mnoho rakovinných buněk přišlo na způsoby, jak se skrýt před imunitním systémem nebo vylučovat chemikálie, které potlačují imunitní systém, a aby to lépe pochopily, je užitečné podívat se na mikroprostředí nádoru nebo na to, co se děje s normálními buňkami, které obklopují nádor.
Rakovinné buňky nejsou jen klonem buněk, které samy rostou chaotickým způsobem, ale našly způsoby, jak ovládat zdravé, normální buňky v jejich blízkosti.
Imunitní suprese / imunitní tolerance mikroprostředí
Mikroprostředí kolem nádorů je často potlačeno imunitou. To znamená, že imunitní systém nebude vidět (detekovat) jedinečné proteiny na rakovinných buňkách (antigeny). Vzhledem k tomu, že nejsou vidět, nemohou být prezentovány cytotoxickým T buňkám, takže tyto buňky nemohou být vycvičeny, aby šly ven lovit a zabíjet rakovinné buňky.
Léky na imunoterapii, které nyní mnoho lidí zná - inhibitory kontrolních bodů - mohou fungovat (alespoň jedním způsobem) zlepšením imunitní funkce mikroprostředí nádoru. Ve studiích byly tyto aktivované T buňky prokázány, když je pozorován abskopální účinek.
Radiační terapie nejen zabíjí rakovinné buňky, ale může také změnit mikroprostředí nádoru.
Heterogenita tkání
Víme, že rakoviny nejsou jediným klonem abnormálních buněk. Rakovinné buňky se nadále vyvíjejí a vyvíjejí nové mutace a různé části nádoru se mohou na molekulární úrovni nebo dokonce pod mikroskopem skutečně jevit zcela odlišně. Díky aktivaci imunitního systému může záření pomoci T buňkám rozpoznat více aspektů rakoviny nebo heterogenity, což rakovinu zviditelní pro imunitní systém.
Typy rakoviny a charakteristiky pacientů
Důkazy o abskopálním účinku při kombinaci radiační terapie a imunoterapie jsou stále častější, ale stále zdaleka nejsou univerzální a významně se liší mezi různými typy rakoviny, různými lidmi a různými způsoby léčby.
Definování účinku Abscopal pro studijní účely
Abychom byli konzistentní při pohledu na studie (minimálně od roku 2015), abskopální účinek je definován jako zmenšení oblasti vzdáleného nádoru o alespoň 30%, pokud je poskytována lokální léčba. Abskopální odpověď může být buď částečná (30% nebo větší redukce nádorů vzdálených od místa záření), nebo úplná (nevede k žádnému důkazu nemoci nebo NED).
Druhy rakoviny
Abskopální účinek byl nyní pozorován u řady typů rakoviny, přičemž největší výskyt byl u metastatického melanomu. Vzhledem k možnosti mít jinou metodu řešení metastatického karcinomu se vědci pokoušejí přijít na to, co předpovídá, zda rakovina bude reagovat nebo ne.
Předpokládá se, že buňky infiltrující nádory mohou ovlivnit, zda se může u konkrétního typu rakoviny objevit abskopální účinek.
Buňky infiltrující nádor (lymfocyty, které se pohybují z krevního řečiště do nádoru) mohou mít funkce, které jsou buď protinádorové nebo protinádorové v závislosti na převládajícím typu buněk. Regulační T buňky (speciální typ CD4 + T buněk) a makrofágy mají zřejmě protinádorové funkce, zatímco CD8 + T buňky mají protinádorové účinky. Nádory, které jsou infiltrovány CD8 + T buňkami, pravděpodobněji vykazují abskopální účinek.
Rakoviny, které mají významnou infiltraci T buněk, zahrnují adenokarcinom plic, karcinom ledvinových buněk (rakovina ledvin) a melanom. Mezi další druhy rakoviny na tomto seznamu patří:
- Spinocelulární karcinomy hlavy a krku
- Rakovina děložního hrdla
- Kolorektální karcinom
- Rakovina brzlíku
- Spinocelulární karcinom plic
Alespoň do té doby, než bude lépe pochopena abskopální odezva a budou vyvinuty způsoby, jak tuto odezvu zlepšit, jedná se o rakoviny, u nichž je účinek nejpravděpodobnější. To znamená, a jak je uvedeno v přesvědčivé studii z roku 2015 výše, rakovina, která nemá významnou infiltraci T buněk, jako je rakovina prsu, ukázala odpověď.
Charakteristiky pacienta
Existují také charakteristiky pacientů, které mohou naznačovat, u koho je větší pravděpodobnost abskopální odpovědi. Jedním z nich je přítomnost zdravého imunitního systému. Lidé, kteří mají potlačení kostní dřeně v důsledku chemoterapie nebo mají rakovinu, která infiltrovala kostní dřeň, mají menší pravděpodobnost odpovědi.
Nádorová zátěž
Nádorová zátěž je termín, který lékaři používají k popisu rozsahu rakoviny v těle. Větší nádorová zátěž může souviset s větším objemem nádoru, větším průměrem nádoru, větším počtem metastáz nebo jejich kombinací.
Přinejmenším v dosavadních studiích se ukazuje, že lidé, kteří mají větší nádorovou zátěž, jsouméněpravděpodobně bude mít abskopální odpověď na záření plus imunoterapii.
Léčba rakoviny spojená s abskopální odpovědí
Abskopální účinek je viděn zdaleka nejčastěji, když jsou imunoterapeutické léky kombinovány s radiační terapií, i když byly publikovány kazuistiky, když je záření používáno samostatně a s kryoterapií (u mužů s rakovinou prostaty). Předpokládá se, že použití chemoterapie v kombinaci s imunoterapií může mít poněkud podobný účinek.
Druhy imunoterapie a abscesální účinek
Existuje mnoho různých typů imunoterapie, přičemž různé formy využívají v boji proti rakovině buď imunitní systém, nebo principy imunitního systému.
Z nich byly inhibitory kontrolních bodů hodnoceny nejčastěji s ohledem na abskopální účinek. Tyto léky fungují v podstatě tak, že odbrzďují imunitní systém, takže útočí na rakovinné buňky.
V současnosti schválené inhibitory kontrolních bodů (s různými indikacemi) zahrnují:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(Většina z těchto léků jsou inhibitory PD1 nebo PD-L1, přičemž Yervoy je inhibitorem CTLA-4.)
Mezi další formy imunoterapie, které se zkoumají z hlediska potenciálu využití abskopálního účinku, patří další inhibitory kontrolního bodu, terapie T-buňkami CAR (typ adoptivní buněčné terapie), modulátory imunitního systému (cytokiny) a vakcíny proti rakovině.
Druhy záření a abskokální účinek
Abskopální účinek byl pozorován nejčastěji u konvenční externí radiační terapie paprskem, ale je také hodnocen stereotaktickou radioterapií těla, terapií protonovým paprskem a dalšími lokálními způsoby léčby, jako je radiofrekvenční ablace.
Terapie vnějším paprskem
Přehled 16 klinických studií z roku 2018 zaměřených na lidi s metastatickým melanomem, kteří dostávali inhibitor kontrolního bodu Yervoy (ipilimumab) plus radiační terapii, zjistil významný počet abscesálních odpovědí a lepší přežití (bez významného zvýšení vedlejších účinků). účinek byl zaznamenán u mediánu 26,5% lidí při kombinaci přípravku Yervoy a záření, přičemž nežádoucí účinky nebyly větší než u lidí v kontrolních skupinách, kteří dostávali samotný Yervoy.
S rakovinou plic, studie z roku 2017Onkologie lancety(KEYNOTE-001) zjistili, že lidé s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří byli dříve léčeni jakýmkoli ozařováním, měli významně delší přežití bez progrese a zlepšili celkové přežití při léčbě přípravkem Keytruda (pembrolizumab). místo bylo celkové přežití 10,7 měsíce oproti 5,3 měsíce bez ozařování.
Existuje několik kazuistik o abskopálním účinku u nemalobuněčného karcinomu plic, přičemž u některých pacientů po kombinaci radiační terapie a inhibitorů kontrolního bodu po delší dobu nedošlo k žádnému důkazu onemocnění.
Vzácné případy také zaznamenaly abskopální účinek záření u alespoň jedné osoby s rakovinou, jako je rakovina prsu, rakovina jícnu, rakovina jater a rakovina prostaty (s kryoterapií).
Stereotaktickou radioterapií těla
Abskopální účinek byl také prokázán při lokalizovaném vysokodávkovaném záření ve formě stereotaktické radioterapie těla (SBRT). Ve studii z roku 2018 zveřejněné vJournal of Clinical Oncology,lidé s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byli zařazeni do jedné ze dvou skupin. Jedna skupina dostávala Keytrudu (pembrolizumab) samostatně, zatímco druhá dostávala Keytrudu v kombinaci s SBRT do jednoho místa metastáz do sedmi dnů od zahájení léčby Keytrudou. Míra odpovědi u těch, kteří dostali kombinaci, byla 41%, ve srovnání s pouhými 19% u těch, kteří dostávali samotnou Keytrudu.
Podobně studie z roku 2018 zabývající se kombinací imunoterapie s SBRT versus imunoterapie samotná u lidí s melanomem s mozkovými metastázami zjistila, že kombinace byla spojena s téměř dvojnásobným celkovým přežitím.
Radiační charakteristiky a pravděpodobnost abskopálního účinku
Optimální dávka, frakcionace, načasování a velikost pole záření stále nejsou známy, ale reakce související s SBRT naznačují, že malé radiační pole bylo účinné při vyvolání odpovědi, alespoň u některých lidí. Vzhledem k tomu, že T buňky jsou velmi citlivé na záření, léčba větší oblastí nebo delším režimem záření může snížit pravděpodobnost, že se projeví abskopální účinek.
Potenciál zlepšit reakci na imunoterapii
Vzrušující potenciální využití abskopálního účinku může být u lidí, kteří zpočátku nereagují na léky imunoterapie (inhibitory kontrolních bodů). Zatímco tyto léky mohou být někdy velmi účinné při zmenšování nádorů, jako je melanom nebo nemalobuněčný karcinom plic, a někdy dokonce vedou k úplné remisi, fungují pouze u relativně malého procenta lidí.
Zejména nádory, které mají nízké hladiny PD-L1 nebo nízkou mutační zátěž, mají tendenci na tyto léky nereagovat dobře. Existují také některé typy nádorů, které vůbec nereagují dobře na inhibitory kontrolních bodů.
Naděje je, že radiace může vést k tomu, že tyto léky budou u některých lidí fungovat, pro což byly dříve neúčinné. Studie z roku 2018 publikovaná vPřírodní medicínazkoumali lidi s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří nereagovali na samotný Yervoy (ipilimumab) ve srovnání s lidmi léčenými kombinací Yervoy a záření. Z osob léčených kombinovanou léčbou mělo objektivní odpověď na léčbu 18% zapsaných a 33% lidí, které bylo možné adekvátně vyhodnotit. Celkově kombinace inhibitoru kontrolního bodu a záření vedla ke kontrole onemocnění u 31% lidí. Z těch, kteří dosáhli kontroly onemocnění, bylo celkové přežití 20,4 měsíce ve srovnání s 3,5 měsíce v kontrolní skupině.
Imunitní buňky byly analyzovány jak u těch, kteří nereagovali, tak u těch, kteří odpověděli (u nichž záření vyvolalo odpověď na Yervoye), aby pomohli určit mechanismus, který vedl k abskopální reakci. Současné biomarkery používané k předpovědi odpovědi na inhibitory kontrolního bodu - exprese PD-L1 a zátěž mutace nádoru - nepředpovídaly, zda bude osoba reagovat.
Místo toho indukce interferonu-beta a zvýšení a snížení zřetelných klonů receptorů T buněk předpověděly odpověď, což naznačuje, že záření může být imunogenní (vede k imunitní odpovědi na nádor v jiných oblastech).
Omezení a vedlejší účinky
V současné době je abskopální odpověď zaznamenána pouze u malého procenta lidí, kteří dostávají kombinaci inhibitorů kontrolního bodu a radiační terapie, a zůstává mnoho otázek. Mezi tyto neznámé patří:
- Optimální dávka, frakcionace a doba záření (studie, které se dosud zabývaly zvířecími modely, byly v rozporu)
- Optimální velikost pole záření (menší velikost pole může být lepší, protože T buňky jsou citlivé na záření)
- Načasování záření ve srovnání s imunoterapií, ať už před, během nebo po. (Ve studii s metastatickým melanomem bylo použití přípravku Yervoy ve stejnou dobu jako záření účinné, ale jiné studie naznačují, že může být vhodnější jiné načasování, což se také může lišit podle konkrétního léčiva pro imunoterapii.)
- Zda má záření do některých oblastí (například mozek vs. játra) větší pravděpodobnost, že bude mít abskopální odpověď než jiné
Mnoho klinických studií právě probíhá (více než sto), které se snaží odpovědět na některé z těchto otázek. Studie se navíc zabývají mikroprostředím nádoru v naději na další pochopení biologie, která stojí za abskopální odpovědí, aby se zvýšila pravděpodobnost, že k ní dojde.
Vedlejší efekty
Při kombinaci záření s imunoterapií pro metastazující rakovinu je důležité přihlížet nejen k účinnosti léčby, ale také k výskytu nežádoucích účinků a nežádoucích účinků. Stejně jako u jakékoli léčby se mohou objevit vedlejší účinky radiační terapie.
V doposud provedených studiích je kombinace záření a imunoterapie obvykle dobře snášena a její toxicita je podobná toxicitě pozorované pouze u imunoterapie.
Role v léčbě rakoviny dnes
V současné době se diskutuje o tom, zda by radiační terapie měla být někdy používána primárně v naději na vyvolání abskopálního účinku, a většina lékařů věří, že záření v kombinaci s léky na imunoterapii by mělo být vyhrazeno pro ty, kteří by mohli mít prospěch z záření.
To platí zejména proto, že existuje mnoho nezodpovězených otázek. Je však štěstí, že výzkum abskopálního účinku se rozšiřuje současně s tím, jak vědci studují výhody léčby oligometastáz, a ať už léčba solitárními nebo pouze několika metastázami ze solidního nádoru do jiné oblasti, může zlepšit výsledky.
Budoucnost: Výzkum a potenciální dopady
O využití abskopálního efektu se toho můžeme hodně naučit a raný výzkum nabízí naději na další využití tohoto jevu v budoucnu.
Vzhledem k tomu, že kombinace záření a imunoterapie může fungovat v zásadě jako vakcína (učí náš imunitní systém rozpoznávat rakovinné buňky „viděním“ rakovinných buněk usmrcených zářením), může tento efekt v budoucnu pomoci při vytváření protinádorových vakcín. Existuje dokonce naděje, že zvýšení protinádorové imunity tímto způsobem může jednoho dne hrát roli nejen u metastázujících rakovin, ale také u rakovin v počátečních stádiích před progresí a metastázami.
Hodnocení abskopálního účinku a role mikroprostředí nádoru také pomáhá vědcům lépe porozumět základní biologii růstu a progrese rakoviny a může v budoucnu vést k dalším terapiím.
Slovo od Verywell
Při kombinování lokálních účinků, jako je radiační terapie s imunoterapeutickými léky, je třeba se hodně dozvědět o abskopálním účinku, včetně mechanismu, kterým k tomu někdy dochází. Doufáme, že další výzkum povede ke způsobům, jak zvýšit pravděpodobnost, že se abskopální efekt objeví u většího počtu lidí. Vzhledem k tomu, že rakovinové metastázy jsou odpovědné za 90% úmrtí na rakovinu, je výzkum, který se konkrétně zabývá metastázami, zásadní pro snížení úmrtí na rakovinu.
-breast-cancer.jpg)
.jpg)
.jpg)