Rozdíl mezi dědičnými (zárodečnými) a získanými (somatickými) genovými mutacemi u rakoviny může vést k velkému zmatku. To platí zejména, pokud slyšíte o genetickém testování genetické predispozice k rakovině a zároveň slyšíte o genetickém testování mutací, které mohou být léčitelné u již přítomné rakoviny.
janiecbros / Getty ImagesSomatické mutace jsou ty, které se získávají v procesu tvorby rakoviny a nejsou přítomny při narození. Nemohou být předávány dětem a jsou přítomny pouze v buňkách postižených rakovinou. Cílené terapie jsou nyní k dispozici pro mnoho genových mutací nalezených v nádorech, které mohou často kontrolovat růst rakoviny (alespoň po určitou dobu).
Mutace zárodečné linie jsou naproti tomu zděděny po matce nebo otci a zvyšují pravděpodobnost, že se u člověka rozvine rakovina. To znamená, že se tyto dva typy překrývají, což přináší další zmatek. Podíváme se přesně na to, co to je genová mutace, charakteristiky dědičných a získaných mutací a uvedeme příklady, které vám mohou být známy.
Genové mutace a rakovina
Genové mutace jsou důležité při rozvoji rakovinynashromážděnímutací (poškození DNA), které vedou k tvorbě rakoviny. Geny jsou segmenty DNA a tyto segmenty jsou zase plánem pro produkci proteinů.
Ne všechny genové mutace zvyšují riziko vzniku rakoviny, ale spíše jsou to mutace v genech odpovědných za růst buněk (řidičské mutace), které mohou vést k rozvoji onemocnění. Některé mutace jsou škodlivé, jiné nezpůsobují žádné změny a některé jsou skutečně prospěšné.
Geny mohou být poškozeny mnoha způsoby. Základem, který tvoří páteř DNA (adenin, guanin, cytosin a thymin), je kód, který je interpretován. Každé tři báze jsou spojeny s konkrétní aminokyselinou. Proteiny jsou zase tvořeny řetězci aminokyselin.
Zjednodušeně řečeno, mutace mohou zahrnovat substituci, deleci, přidání nebo přeskupení párů bází. V některých případech mohou být části dvou chromozomů zaměněny (translokace).
Typy genových mutací a rakoviny
Na vývoji rakoviny se podílejí dva primární typy genů:
Onkogeny: Protoonkogeny jsou geny, které jsou normálně přítomné v těle a kódují růst buněk, přičemž většina z těchto genů je „aktivní“ primárně během vývoje. Při mutaci se protoonkogeny přeměňují na onkogeny, geny kódující proteiny, které řídí růst buněk později v životě, kdy by obvykle spaly. Příkladem onkogenu je gen HER2, který je přítomen ve značně zvýšeném počtu u zhruba 25% nádorů rakoviny prsu i některých nádorů rakoviny plic.
Geny potlačující nádor: Geny potlačující nádor kódují proteiny, které mají v podstatě protirakovinový účinek. Pokud jsou geny poškozeny (viz níže), mohou tyto proteiny buď opravit poškození, nebo vést ke smrti poškozené buňky (takže nemůže dále růst a stát se maligním nádorem). Ne každý, kdo je vystaven karcinogenům, dostane rakovinu a přítomnost genů potlačujících nádory je jedním z důvodů, proč tomu tak je. Mezi příklady tumor supresorových genů patří geny BRCA a gen p53.
Obvykle (ale ne vždy) vede k rozvoji rakoviny kombinace mutací onkogenů a tumor supresorových genů.
Jak se vyskytují genové mutace
Geny a chromozomy mohou být poškozeny mnoha různými způsoby. Mohou být poškozeny přímo, například radiací, nebo nepřímo. Látky, které mohou způsobit tyto mutace, se označují jako karcinogeny.
Zatímco karcinogeny mohou způsobit mutace, které zahajují proces vzniku rakoviny (indukce), jiné látky, které samy nejsou karcinogenní, mohou vést k progresi (promotory). Příkladem je role nikotinu při rakovině. Samotný nikotin se nejeví jako induktor rakoviny, ale může podporovat vznik rakoviny po expozici jiným karcinogenům.
Mutace se také běžně vyskytují v důsledku normálního růstu a metabolismu těla. Pokaždé, když se buňka rozdělí, existuje šance, že dojde k chybě.
Epigenetika
U rakoviny existují také nestrukturální změny, které se zdají být důležité. Pole epigenetiky zkoumá změny v expresi genů, které nesouvisejí se strukturálními změnami (jako je methylace DNA, modifikace histonu a interference RNA). V tomto případě se „písmena“, která tvoří kód, který je interpretován, nemění, ale gen může být v zásadě zapnutý nebo vypnutý. Povzbuzujícím bodem, který z těchto studií vyplynul, je to, že epigenetické změny (na rozdíl od strukturálních změn) v DNA mohou být někdy reverzibilní.
Jak věda genomiky rakoviny postupuje, je pravděpodobné, že se dozvíme mnohem více o konkrétních karcinogenech, které vedou k rakovině. Již byl v některých případech nalezen „genetický podpis“ nádoru, který má podezření na určitý rizikový faktor. Například určité mutace jsou častější u lidí, kteří kouří a mají rakovinu plic, zatímco jiné mutace se často vyskytují u nikdy nekouřících, u nichž se toto onemocnění rozvine.
Somatické (získané) genové mutace v rakovině
Somatické genové mutace jsou ty, které se získávají po narození (nebo alespoň po početí, protože některé se mohou objevit během vývoje plodu v děloze). Jsou přítomny pouze v buňkách, které se stávají maligním nádorem, a ne ve všech tkáních těla. Somatické mutace, které se vyskytují na počátku vývoje, mohou ovlivnit více buněk (mozaicismus).
Somatické mutace se často označují jako řidičské mutace, protože podporují růst rakoviny. V posledních letech byla vyvinuta řada léků, které se zaměřují na tyto mutace za účelem kontroly růstu rakoviny. Pokud je detekována somatická mutace, pro kterou byla vyvinuta cílená léčba, označuje se jakožalovatelnémutace. Oblast medicíny známá jako přesná medicína je výsledkem takových léků, které jsou určeny pro specifické genové mutace v rakovinných buňkách.
Když mluvíte o těchto terapiích, můžete slyšet termín „genomové změny“, protože ne všechny změny jsou mutace samy o sobě. Například některé genetické změny zahrnují přeuspořádání a další.
Několik příkladů genomových změn u rakoviny zahrnuje:
- Mutace EGFR, přesmyky ALK, přesmyky ROS1, MET a RET u rakoviny plic
- Mutace BRAF u melanomu (také u některých rakovin plic)
- HER2 cílené terapie pro rakovinu prsu
- mTOR inhibitory pro rakovinu ledvin
Germline (dědičné) genové mutace u rakoviny
Zárodečné mutace jsou ty, které jsou zděděny po matce nebo otci a jsou přítomny v době početí. Termín „zárodečná linie“ je způsoben mutacemi přítomnými ve vejcích a spermiích, které se nazývají „zárodečné buňky“. Tyto mutace jsou ve všech buňkách těla a zůstávají po celý život.
Někdy dochází k mutaci v době početí (sporadické mutace), takže není zděděna od matky nebo otce, ale může být předána potomkům.
Zárodečné mutace mohou být autosomálně dominantní (pokud má mutaci rodič, existuje 50-50 pravděpodobnost, že dítě zdědí mutaci) nebo autosomálně recesivní (v průměru zdědí mutaci každé čtvrté dítě).
Zárodečné mutace se také liší ve své „penetraci“. Genová penetrace se týká podílu lidí, kteří nesou určitou variantu genu, který bude vyjadřovat „vlastnost“. Ne každý, kdo nese mutaci BRCA nebo některou z dalších genových mutací, které zvyšují riziko rakoviny prsu, vyvíjí rakovinu prsu kvůli „neúplné penetraci“.
Kromě rozdílů v penetraci se specifickou genovou mutací existuje také rozdíl v penetraci mezi genovými mutacemi, které zvyšují riziko rakoviny. U některých mutací může být riziko rakoviny 80%, zatímco u jiných může být riziko zvýšeno jen mírně.
Vysoká a nízká penetrace je snáze pochopitelná, pokud uvažujete o funkci genu. Gen obvykle kóduje konkrétní protein. Protein, který je výsledkem abnormálního „receptu“, může být při provádění své práce jen o málo méně účinný nebo může být zcela neschopný.
Specifický typ genové mutace, jako jsou mutace BRCA2, může zvýšit riziko řady různých druhů rakoviny (ve skutečnosti existuje mnoho způsobů, jak lze mutovat gen BRCA2).
Když se rakovina vyvine v důsledku zárodečných mutací, považuje se to za dědičné rakoviny a předpokládá se, že zárodečné mutace jsou zodpovědné za 5% až 20% rakoviny.
Termín „familiární rakovina“ lze použít, když má osoba známou genetickou mutaci, která zvyšuje riziko, nebo pokud existuje podezření na mutaci nebo jinou změnu na základě shlukování rakovin v rodině, ale současné testování nedokáže mutaci identifikovat. Věda o genetice rakoviny se rychle rozšiřuje, ale v mnoha ohledech je stále v plenkách. Je pravděpodobné, že naše chápání dědičné / rodinné rakoviny se v blízké budoucnosti významně zvýší.
Mohou být také odhaleny asociační studie na celém genomu (GWAS). V některých případech může být zvýšeným rizikem kombinace genů, včetně genů, které jsou přítomny ve významné části populace. GWAS zkoumá celý genom lidí se znakem (jako je rakovina) a porovnává je s lidmi bez znaku (jako je rakovina), aby hledal rozdíly v DNA (polymorfismy s jedním nukleotidem). Tyto studie již zjistily, že stav, o kterém se dříve myslelo, že je z velké části environmentální (makulární degenerace s nástupem věku), má ve skutečnosti velmi silnou genetickou složku.
Překrývání a zmatek
Mezi dědičnými a získanými mutacemi může dojít k překrývání, což může vést ke značnému zmatku.
Specifické mutace mohou být somatické nebo zárodečné
Některé genové mutace mohou být dědičné nebo získané. Například většina genových mutací p53 je somatických nebo se vyvíjí během dospělosti. Mnohem méně často lze mutace p53 zdědit a vést k syndromu známému jako Li-Fraumeniho syndrom.
Ne všechny cílené mutace jsou somatické (získané)
Mutace EGFR s rakovinou plic jsou obvykle somatické mutace získané v procesu vývoje rakoviny. U některých lidí léčených inhibitory EGFR se vyvine rezistenční mutace známá jako T 790M. Tato „sekundární“ mutace umožňuje rakovinovým buňkám obejít zablokovanou cestu a znovu růst.
Pokud jsou mutace T 790M nalezeny u lidí, kteří nebyli léčeni inhibitory EGFR, mohou však představovat zárodečné mutace a u lidí, kteří mají zárodečné mutace T 790M a nikdy nekouřili, je větší pravděpodobnost vzniku rakoviny plic, než u těch bez mutace, kteří kouřili.
Účinek mutací germline na léčbu
I když jsou v nádoru přítomny somatické mutace, může přítomnost zárodečných mutací ovlivnit léčbu. Například některé léčby (inhibitory PARP) mohou mít relativně malé použití u lidí s metastatickým karcinomem obecně, ale mohou být účinné u těch, kteří mají mutace BRCA.
Interakce dědičných a somatických genových mutací
Další zmatek má za to, že dědičné a somatické genové mutace mohou interagovat při vývoji rakoviny (karcinogeneze) i při progresi.
Genetické testování vs. genomické testování s rakovinou prsu
Genetické testování v podmínkách rakoviny prsu bylo obzvláště matoucí a nyní se někdy označuje buď jako genetické testování (při hledání dědičných mutací), nebo genomové testování (při hledání získaných mutací, jako je stanovení, zda jsou konkrétní mutace přítomny v nádor prsu, který zvyšuje riziko recidivy, a proto by navrhoval chemoterapii).
Slovo od Verywell
Učení o rozdílech mezi dědičnými a získanými genovými mutacemi je matoucí, ale velmi důležité. Pokud máte někoho blízkého, kterému bylo řečeno, že má genovou mutaci v nádoru, můžete se bát, že můžete být také v ohrožení. Je užitečné vědět, že většina těchto mutací není dědičná, a proto nezvyšují vaše riziko. Na druhou stranu, mít povědomí o zárodečných mutacích umožňuje lidem příležitost podstoupit genetické testování, je-li to vhodné. V některých případech mohou být přijata opatření ke snížení rizika. Lidé, kteří mají zárodečnou mutaci a doufají, že sníží riziko vzniku rakoviny, jsou nyní označováni jako osoby, které přežily (přežily PRE dispozici k rakovině).
.jpg)