Virus lidské imunodeficience (HIV) je retrovirus, jehož geny jsou kódovány ribonukleovou kyselinou (RNA) namísto deoxyribonukleové kyseliny (DNA).
Retrovirus se liší od tradičního viru způsobem, který infikuje, replikuje a způsobuje onemocnění.
HIV je jedním z pouhých dvou lidských retrovirů ve své třídě, druhým z nich je lidský T-lymfotropní virus (HTLV).
Thana Prasongsin / Getty Images
Co je retrovirus?
HIV a HTLV jsou klasifikovány jako RNA viry skupiny IVRetroviridae.Fungují tak, že vloží svůj genetický materiál do buňky a poté změní její genetickou strukturu a funkci, aby se mohly replikovat.
HIV je dále klasifikován jako lentivirus, typ retroviru, který se váže na specifický protein zvaný CD4.
Retroviridaeviry mohouinfikovat savce (včetně lidí) a ptáky a je známo, že způsobují poruchy imunodeficience i nádory.
Jejich definující charakteristikou je enzym zvaný reverzní transkriptáza, který přepisuje RNA do DNA.
Za většiny okolností buňky přeměňují DNA na RNA, takže z ní mohou být vyrobeny různé proteiny. Ale u retrovirů se tento proces děje obráceně (odtud „retro“ část), kde se virová RNA mění na DNA.
Jak HIV infikuje
HIV se liší od HTLV v tom, že jde o deltaretrovirus. Zatímco oba jsou charakterizovány reverzní transkripcí, lentiviry se agresivně replikují, zatímco deltaretroviry mají minimální aktivní replikaci, jakmile je prokázána infekce.
Aby mohl HIV infikovat další buňky v těle, prochází sedmikrokovým životním (nebo replikačním) cyklem, jehož výsledkem je přeměna hostitelské buňky na továrnu na produkci HIV. Co se stane:
- Vazba: Po nalezení a napadení buňky CD4 se HIV váže na molekuly na povrchu buňky CD4.
- Fúze: Jakmile jsou buňky spojeny dohromady, HIV virový obal se spojí s buněčnou membránou CD4, což umožňuje HIV vstoupit do buňky CD4.
- Reverzní transkripce: Poté, co se HIV dostane do buňky CD4, uvolní se a poté pomocí enzymu reverzní transkriptázy převede svou RNA na DNA.
- Integrace: Reverzní transkripce dává HIV šanci vstoupit do jádra buňky CD4, kde, jakmile je uvnitř, uvolňuje další enzym nazývaný integráza, který používá k vložení své virové DNA do DNA hostitelské buňky.
- Replikace: Nyní, když je HIV integrován do DNA hostitelské buňky CD4, začíná používat strojní zařízení již uvnitř buňky CD4 k vytváření dlouhých řetězců proteinů, které jsou základními kameny pro více HIV.
- Shromáždění: Nyní se nová HIV RNA a proteiny HIV vyrobené hostitelskou buňkou CD4 přesouvají na povrch buňky a tvoří nezralý (neinfekční) HIV.
- Začínající: Tento nezralý HIV - který není schopen infikovat další buňku CD4 - si pak vynutí cestu ven z hostitelské buňky CD4. Tam uvolňuje další HIV enzym nazývaný proteáza, který štěpí dlouhé proteinové řetězce v nezralém viru. Přitom vytváří zralý - a nyní infekční - virus, který je nyní připraven infikovat další buňky CD4.
Cíle pro terapii
Pochopením výše popsaných mechanismů replikace jsou vědci schopni cílit a blokovat určité fáze životního cyklu HIV.
Narušením replikační schopnosti lze virovou populaci potlačit na nedetekovatelnou úroveň, což je cílem antiretrovirových léků proti HIV.
V současné době existuje devět různých tříd antiretrovirových léků používaných k léčbě HIV, seskupených podle fáze životního cyklu, který blokují:
Inhibitor vstupu / přílohy
Co dělají: Naváží se na bílkovinu na vnějším povrchu HIV a zabrání HIV ve vstupu do buněk CD4.
Lék (y) v této třídě: Fostemsavir
Inhibitor po připojení
Co dělají: Blokují receptory CD4 na povrchu určitých imunitních buněk, které HIV potřebuje pro vstup do buněk.
Drogy v této třídě: Ibalizumab-uiyk
Inhibitor fúze
Co dělají: Blokují HIV ve vstupu do buněk CD4 imunitního systému.
Drogy v této třídě: Enfuvirtid
Antagonisté CCR5
Co dělají: Blokujte receptory CCR5 na povrchu určitých imunitních buněk, které HIV potřebuje pro vstup do buněk.
Drogy v této třídě: Maraviroc
Inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy (NRTI)
Co dělají: Blokujte reverzní transkriptázu, což je enzym HIV, který si musí pořizovat kopie.
Léčiva v této třídě: abakavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil-fumarát, zidovudin
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Co dělají: Vázat a později změnit reverzní transkriptázu, enzym HIV si musí pořizovat kopie.
Léčiva v této třídě: doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin
Inhibitory proteázy (PI)
Co dělají: Blokujte HIV proteázu, což je enzym, který si HIV musí pořizovat.
Léčiva v této třídě: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Inhibitor přenosu řetězce Integrase (INSTI)
Co dělají: Blokujte HIV integrázu, což je enzym, který si HIV musí pořizovat.
Léčiva v této třídě: kabotegravir, dolutegravir, raltegravir
Farmakokinetické zesilovače („posilovače“)
Co dělají: Používají se při léčbě HIV ke zvýšení účinnosti léku proti HIV zahrnutému do režimu HIV.
Drogy v této třídě: Cobicistat
Proč neexistuje jeden antiretrovirový lék, který dokáže všechno?
Kvůli vysoké genetické variabilitě HIV je nutná kombinovaná antiretrovirová léčba k blokování různých stádií životního cyklu a zajištění trvalé suprese. Dosud to žádný antiretrovirový lék nedokáže.
Výzvy a cíle
Lentiviry se replikují agresivně - s časem zdvojnásobení 0,65 dne během akutní infekce -, ale tento proces replikace je náchylný k chybám. To se promítá do vysoké míry mutace, během níž se u člověka může během jediného dne vyvinout více variant HIV.
Mnoho z těchto variant je neživých a není schopných přežít. Jiné jsou životaschopné a představují výzvu pro léčbu a vývoj vakcín.
Odolnost vůči lékům
Jednou významnou výzvou pro účinnou léčbu HIV je schopnost viru mutovat a reprodukovat se, zatímco člověk užívá antiretrovirové léky.
Toto se nazývá rezistence na léky proti HIV (HIVDR) a může ohrozit účinnost současných terapeutických možností a cíl snížit výskyt, úmrtnost a morbiditu na HIV.
HIV divokého typu
Rezistence na léky proti HIV se může vyvinout v důsledku něčeho známého jako HIV „divokého typu“, který je převládající variantou v neléčeném virovém fondu, díky tomu, že může přežít, když jiné varianty nemohou.
Virová populace se může začít měnit až poté, co člověk začne užívat antiretrovirová léčiva.
Protože neléčený HIV se replikuje tak rychle a často zahrnuje mutace, je možné, že se může vytvořit mutace, která je schopna infikovat hostitelské buňky a přežít - i když daná osoba užívá antiretrovirová léčiva.
Je také možné, že mutace rezistentní na léky se stane dominantní variantou a množí se. Navíc se rezistence může vyvinout v důsledku špatného dodržování léčby, což vede k rezistenci na více léků a selhání léčby.
Někdy, když jsou lidé nově infikováni HIV, zdědí rezistentní kmen viru od osoby, která je infikovala - něco, co se nazývá přenášená rezistence. Je dokonce možné, aby někdo nově infikovaný zdědil hlubokou multirezistenci vůči několika třídám léků proti HIV.
Novější léčba HIV nabízí větší ochranu před mutacemi
Tam, kde se u některých starších léků na HIV, jako je Viramune (nevirapin) a Sustiva (efavirenz), může vyvinout rezistence na HIV pouze s jedinou mutací, vyžadují novější léky četné mutace, než dojde k selhání.
Vývoj vakcín
Jednou z nejvýznamnějších překážek při vytváření široce účinné vakcíny proti HIV je genetická rozmanitost a variabilita samotného viru. Místo toho, aby se vědci mohli soustředit na jediný kmen HIV, musí počítat se skutečností, že se replikuje tak rychle.
Cyklus replikace HIV
Replikační cyklus HIV trvá o něco více než 24 hodin.
A i když je proces replikace rychlý, není to nejpřesnější - pokaždé produkuje mnoho mutovaných kopií, které se poté spojí a vytvoří nové kmeny, když se virus přenáší mezi různými lidmi.
Například v HIV-1 (jeden kmen HIV) existuje 13 odlišných podtypů a podtypů, které jsou geograficky propojeny, s 15% až 20% variací v rámci podtypů a variací až 35% mezi podtypy.
Je to nejen výzva při vytváření vakcíny, ale také proto, že některé mutované kmeny jsou rezistentní na ART, což znamená, že někteří lidé mají agresivnější mutace viru.
Další výzvou při vývoji vakcíny je něco, čemu se říká latentní rezervoáry, které se vytvářejí během nejranějšího stádia infekce HIV a které mohou účinně „skrýt“ virus před imunitní detekcí i před účinky ART.
To znamená, že pokud je léčba někdy zastavena, může být latentně infikovaná buňka znovu aktivována, což způsobí, že buňka začne znovu produkovat HIV.
Zatímco ART může potlačit hladinu HIV, nemůže eliminovat latentní zásobníky HIV - což znamená, že ART nemůže vyléčit infekci HIV.
Výzvy latentních zásobníků HIV
Dokud vědci nebudou schopni „vyčistit“ latentní zásobníky HIV, je nepravděpodobné, že by jakýkoli vakcínový nebo terapeutický přístup virus zcela vymýtil.
S dlouhodobou infekcí HIV je spojena také výzva spočívající v imunitním vyčerpání. Jedná se o postupnou ztrátu schopnosti imunitního systému rozpoznat virus a zahájit odpovídající reakci.
Jakýkoli typ vakcíny proti HIV, léčby AIDS nebo jiné léčby musí být vytvořen s přihlédnutím k vyčerpání imunity a hledání způsobů řešení a kompenzace snižujících se schopností imunitního systému člověka v průběhu času.
Pokroky ve výzkumu vakcín proti HIV
Ve výzkumu vakcín však došlo k určitému pokroku, včetně experimentální strategie zvané „nakopni a zabij“. Doufáme, že kombinace latence-reverzujícího činidla s vakcínou (nebo jinými sterilizačními látkami) může uspět s léčebnou experimentální strategií známou jako „kick-and-kill“ (aka „shock-and-kill“).
V zásadě jde o dvoustupňový proces:
- Za prvé, léky zvané latence-reverzní látky se používají k reaktivaci latentního HIV skrývajícího se v imunitních buňkách (část „kop“ nebo „šok“).
- Poté, jakmile jsou imunitní buňky znovu aktivovány, může imunitní systém těla - nebo léky proti HIV - cílit a zabít reaktivované buňky.
Samotná činidla reverzující latenci bohužel nejsou schopna zmenšit velikost virových rezervoárů.
Některé z dosud nejslibnějších modelů vakcín navíc zahrnují široce neutralizující protilátky (bNAbs) - vzácný typ protilátky, který je schopen cílit na většinu variant HIV.
BNAb byly poprvé objeveny u několika elitních kontrolorů HIV - u lidí, u nichž se zdá, že mají schopnost potlačit virovou replikaci bez ART a nevykazují žádné známky progrese onemocnění. Některé z těchto specializovaných protilátek, jako je VRC01, jsou schopné neutralizovat více než 95% variant HIV.
V současné době se výzkumníci vakcín pokoušejí stimulovat produkci bNAb.
Studie z roku 2019 zahrnující opice ukazuje slib. Po podání jediné dávky vakcíny proti HIV se u šesti z 12 opic ve studii vyvinuly protilátky, které výrazně zpozdily infekci a - ve dvou případech - jí dokonce zabránily.
Tento přístup je stále v raných fázích pokusů na lidech, ačkoli v březnu 2020 bylo oznámeno, že vědci mohli poprvé navrhnout vakcínu, která přiměla lidské buňky ke generování bNAb.
Toto je pozoruhodný vývoj po letech minulých studií, které byly až do tohoto bodu potlačeny nedostatkem robustní nebo specifické odpovědi bNAb.
Vektory HIV v genové terapii
Inaktivovaný HIV je nyní zkoumán jako potenciální systém pro dodávání léčit další nemoci - včetně:
- Leukémie
- Těžká kombinovaná imunodeficience (SCID)
- Metachromatická leukodystrofie
Pokud se z HIV stane neinfekční „vektor“, věří vědci, že mohou virus použít k přenosu genetického kódování do buněk, které HIV přednostně infikuje.
Slovo od Verywell
Díky lepšímu pochopení způsobu, jakým retroviry fungují, se vědcům podařilo vyvinout nové léky.
Ale i když nyní existují možnosti léčby, které dříve neexistovaly, nejlepší šance člověka na dlouhý a zdravý život s HIV se diagnostikuje co nejdříve, a to pravidelným testováním.
Včasná diagnóza znamená dřívější přístup k léčbě - nemluvě o snižování počtu onemocnění souvisejících s HIV a prodloužení průměrné délky života.
.jpg)
