Genové mutace PIK3CA jsou genetické změny nalezené u některých druhů rakoviny prsu (stejně jako u jiných druhů rakoviny), které zřejmě podporují růst nádorů. PIK3 (fosfoinositid 3-kináza), protein produkovaný tímto genem, je součástí signální dráhy, která byla rozsáhle studována v naději, že zastaví růst metastatického karcinomu prsu. Genové mutace PIK3CA jsou běžné u rakoviny prsu, vyskytují se u zhruba 30% až 40% nádorů a nejčastěji se vyskytují u rakoviny prsu s pozitivním účinkem na estrogenové receptory.
Thomas Barwick / Getty ImagesMutace se jeví jako důležitá pro rozvoj rakoviny, progrese a rezistence na některá léčení včetně HER2 cílených terapií a chemoterapie u lidí s HER2 pozitivním karcinomem prsu. I když se v minulosti myslelo, že je mutace spojena se horší prognózou, může to znamenat lepší prognózu rakoviny prsu pozitivního na hormonální receptory, alespoň v prvních deseti letech po diagnóze.
V roce 2019 byl schválen lék Piqray (alpelisib) pro ženy po menopauze a muže s metastatickým karcinomem prsu pozitivním na hormonální receptory, který pozitivně testuje mutaci PIK3CA. Při použití v tomto prostředí kombinace Piqray a Faslodexu (fulvestrant) téměř zdvojnásobila přežití bez progrese u lidí, u kterých došlo k progresi hormonální terapie.
Mutace PIK3
Porozumění genetickým změnám (genomové změny) v rakovinných buňkách nejen pomáhá vědcům lépe porozumět tomu, jak mohou rakovina růst a šířit se, ale může také poskytnout cíle pro léky, které mohou kontrolovat růst nádorů.
Rakovinové buňky vznikají, když řada mutací nebo jiných genetických změn v normální buňce vede k buňce, která roste nekontrolovaně. Ne všechny mutace jsou u rakoviny důležité.
Mutace PIK3 jsou považovány za „hnací mutace“ v tom smyslu, že proteiny produkované genetickou změnouříditrůst buňky.
Genetické změny v rakovinných buňkách mohou také pomoci buňce vyhnout se smrti (apoptóze), změnit její metabolismus a zlepšit její schopnost osvobodit se a cestovat do jiných částí těla (metastázovat).
Pro ty, kteří jsou obeznámeni s některými signálními cestami podílejícími se na růstu rakoviny, je PIK3CA v cestě P13K / AKT / mTOR, což je cesta, která se podílí na řadě různých procesů v buněčném růstu.
Podmínky a rakoviny spojené s mutacemi PIK3CA
S genetickým testováním, které je nyní k dispozici k vyhledánínáchylnostna rakovinu, když mluvíme o genových mutacích, které řídírůstrakoviny může být velmi matoucí. To je snazší pochopit rozdělením těchto mutací do dvou kategorií:
- Germinální (zděděné) mutace: Germinální mutace jsou genetické změny, které jsou přítomny od doby početí (dědičné) a nacházejí se v každé buňce v těle. Tyto mutace mohou zvyšovat riziko rakoviny, ale obvykle nejsou cílem léčby rakoviny. Mutace BRCA jsou příkladem zárodečných mutací. Většina zárodečných mutací (například mutací v genech BRCA) se vyskytuje v tumor supresorových genech, genech kódujících proteiny, které fungují k opravě poškozené DNA (například z toxinů z prostředí) nebo k eliminaci buněk, které nelze opravit, aby mohly ' t se vyvinou v rakovinné buňky.
- Somatické (získané) mutace: Mutace, jako jsou mutace PIK3CA, jsou považovány za somatické mutace a jsou získávány v procesu, kdy se z buňky stává rakovinová buňka. Nacházejí se pouze v tkáni nebo orgánu postiženém rakovinou, a nikoli v jiných buňkách těla. Nejsou považovány za dědičné a nelze je přenést z matky nebo otce na dítě. Pokud jsou k dispozici léky (cílené terapie), které cílí na tyto mutace, jsou mutace označovány jako „cílené“ (léčitelné) mutace nebo genetické změny.
Kromě toho, že hrají roli u mnoha rakovin prsu, byly mutace PIK3CA zaznamenány u tuctu dalších rakovin, zejména rakoviny dělohy, rakoviny močového měchýře, rakoviny tlustého střeva a rakoviny hlavy a krku.
Pokud se somatické mutace PIK3CA vyskytnou v časném vývoji (embryonální vývoj), mohou vést k řadě vzácných poruch charakterizovaných nadměrným růstem tkání. Načasování mutace ovlivňuje typ poruchy přerůstání; poruchy, které mohou být mírné nebo závažné a sahají od zvětšeného prstu přes zvětšenou nohu až po masivní zvětšení velkých krevních cév.
Překvapivě není zvýšen výskyt rakoviny u lidí s těmito poruchami přemnožení. Mutace PIK3CA byly také zaznamenány u některých benigních stavů kůže, jako jsou seboroické keratózy.
Dějiny
Enzym kódovaný genem PIK3CA, fosfoinositid 3-kináza (P13K) byl poprvé objeven jako signální převodník v buněčném růstu v roce 1988 a poprvé nalezen u pevných nádorů v roce 2004. Od té doby dochází k hyperaktivaci signalizace P13K / AKT. bylo uvedeno, že jde o běžnou „hnací“ genetickou změnu u řady druhů rakoviny.
I když bylo studováno několik různých léků, které se zaměřují na P13K pro léčbu metastatického karcinomu prsu, až donedávna bylo zjištěno, že léčba cílená na konkrétní podjednotku tohoto enzymu (alfa podjednotka) je účinná u některých lidí s metastatickým rakovina prsu, ale s přiměřenou toxicitou.
Léčba Piqray (alpelisib) byla schválena v květnu 2019 pro ženy po menopauze a muže s metastatickým karcinomem prsu, u nichž došlo k pokroku v endokrinní terapii.
Úloha mutací PIK3CA v rakovině prsu
Při diskusi o mutacích PIK3CA u rakoviny prsu je důležité si uvědomit, že tato mutace může koexistovat s dalšími genetickými změnami (jako je HER2).
Několik způsobů, jakými se předpokládá, že mutace PIK3CA hrají roli při rakovině prsu, zahrnují:
- Vývoj rakoviny prsu: Zdá se, že mutace PIK3CA hrají důležitou roli v onkogenezi nebo v první řadě v procesu vývoje rakoviny. To je podporováno skutečností, že se zdá, že existuje vysoká frekvence mutací PIK3CA ve stadiu 0 rakoviny prsu nebo DCIS (duktální karcinom in situ).
- Vyhýbání se buněčné smrti: Předpokládá se, že mutace PIK3CA jsou spojeny se schopností buňky rakoviny prsu vyhnout se programované buněčné smrti (apoptóza).
- Schopnost šíření: Mutace PIK3CA (produkované proteiny) mohou zvýšit schopnost rakovinných buněk uvolnit se a migrovat do jiných oblastí (metastázy).
- Rezistence na léčbu: Mutace PIK3CA mohou souviset s rezistencí na hormonální léčbu rakoviny prsu (endokrinní rezistence), rezistencí na cílené terapie (konkrétně na HER2 cílené terapie) a rezistencí na některá chemoterapeutická léčiva.
Prevalence a hotspoty
Prevalence mutací PIK3CA u celkového karcinomu prsu byla odhadnuta v několika studiích. Ve studii z roku 2018 byla mutace detekována u 34,1% až 41,1% tkáňových biopsií a 27,5 až 43,3 procenta kapalných biopsií. Šance, že individuální nádor prsu bude nést mutaci PIK3CA, se však liší podle stavu receptoru rakovina.
Zhruba 80% mutací se vyskytuje ve třech „hotspotech“ genu: H1047R, E545K a E542K.
Charakteristika rakoviny prsu v raném stadiu
Podle recenze zveřejněného v roce 2018 jsou s mutacemi PIK3CA v časném stadiu rakoviny prsu spojeny některé charakteristikyJournal of Clinical Oncology.
- Stav receptoru: Mutace PIK3CA se vyskytují častěji u nádorů pozitivních na estrogenové receptory (ER +) a méně často u nádorů pozitivních na HER2 (HER +). V této studii byly mutace PIK3CA nalezeny u 37% nádorů ER + / HER2-, 22% nádorů HER2 + a 18% nádorů ER- / HER2-.
- Věk při diagnóze: Věk lidí s nádory, u nichž se vyskytuje mutace PIK3CA, je o něco starší (61 let oproti 58,4 roku).
- Stupeň nádoru: Nádory prsu nesoucí mutaci PIK3CA bývají méně agresivní (mají nižší stupeň nádoru) než nádory bez mutace.
- Velikost nádoru: Nádory, které mají mutace PIK3CA, mají tendenci být diagnostikovány v menší velikosti než ty bez mutace.
- Prognóza: I když bylo zjištěno, že lidé s rakovinou prsu nesoucí mutace PIK3CA mají v prvních letech sledování lepší míru přežití bez onemocnění, zejména během prvních pěti let po stanovení diagnózy, u celkové míry přežití to neplatilo. Jinými slovy, mutace PIK3CA se zdají být spojeny s lepší prognózou brzy po stanovení diagnózy (zejména v kinázové doméně H1047R), ale nezdá se, že by, přinejmenším se současnými dostupnými údaji, měly významný vliv na dlouhodobou prognózu s rakovinou prsu. To může souviset s načasováním recidivy a může se nyní změnit, když jsou k dispozici léky na léčbu lidí s metastatickým karcinomem prsu pozitivních na mutaci PIK3CA.
- Načasování recidivy (časně versus pozdě): Mutace PIK3CA jsou častější u lidí s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory a je nyní známo, že v této situaci je častější pozdní rekurence rakoviny prsu (někdy i několik desítek let). Nedávné důkazy naznačují, že hormonálně pozitivní rakoviny prsu se ve skutečnosti častěji opakují (vracejí) pět až deset let po stanovení diagnózy než v prvních pěti letech. U lidí, kteří mají nádory prsu nesoucí mutace PIK3CA, je přežití bez recidivy lepší než u pacientů bez mutace v období od diagnózy do pěti let po diagnóze a o něco lepší v období od pěti let do deseti let po diagnóze, ale prognóza po deseti letech není ovlivněna.
Vliv mutací PIK3CA na léčbu rakoviny prsu
Mutace PIK3CA byly spojeny s lepší i horší odpovědí na léčbu rakoviny prsu v závislosti na stavu receptoru a typu použité léčby.
HER2 pozitivní rakoviny prsu
Studie z roku 2014 zjistila, že u HER2 pozitivních karcinomů prsu s mutací PIK3CA (21,4% z karcinomů ve studii) je méně pravděpodobné, že dosáhnou úplné patologické odpovědi při léčbě kombinací neoadjuvantní chemoterapie (chemoterapie podaná před operací) plus cílené terapie HER2 Chemoterapie byla kombinací taxanu, jako je Taxol (paclitaxel) a antracyklinů, jako je Adriamycin (doxorubicin).
To platilo dokonce iu lidí, kteří byli léčeni dvěma léky zaměřenými na HER2, a to jak Herceptin (trastuzumab), tak Tykerb (lapatinib). To znamená, že přežití bez onemocnění a celkové přežití byly podobné u pacientů s mutací i bez ní.
Několik následných studií našlo podobné výsledky, zejména u lidí, kteří měli jak HER2 pozitivní, tak estrogenní pozitivní nádory.
Metastatický karcinom prsu pozitivní na estrogenové receptory
Studie z roku 2019 zjistila, že lidé s metastatickým karcinomem prsu ER +, kteří měli nádory s mutací PIK3CA v doméně H1047R, byli citlivější (lépe reagovali) na lék Afinitor (everolimus). Afinitor je lék, který je klasifikován jako inhibitor mTOR .
Léčba specificky zaměřená na mutaci je nyní k dispozici.
Testování
Testování mutace PIK3CA lze provést buď na vzorku tkáně (z biopsie), nebo na vzorku krve (kapalná biopsie). Kapalná biopsie je méně invazivní, ale pokud je test negativní, doporučuje se pro zjištění mutace biopsie tkáně.
Spolu se schválením Piqray pro lidi s metastatickým karcinomem prsu (MBC) s mutacemi PIK3CA byl schválen doprovodný diagnostický test Therascreen. Kromě určení, kdo může reagovat na Piqray, může testování pomoci předpovědět prognózu s rakovinou prsu v rané fázi a předpovědět odpověď na další léčbu.
Piqray (Alpelisib) pro MBC s mutacemi PIK3CA
Až donedávna byly léky hodnoceny pro léčbu metastatického karcinomu prsu zaměřeného na P13K. Toxicita těchto terapií (zaměřených na všechny podjednotky enzymu) bohužel omezila přínos.
Lék Piqray (alpelisib) byl prvním inhibitorem P13K schváleným pro rakovinu prsu v roce 2019. Na rozdíl od předchozích léků se Piqray zaměřuje pouze na podjednotku α (specifický inhibitor podjednotky P13Kα), jedinou podjednotku, která je obvykle aktivována.
V klinické studii fáze 3 (SOLAR-1) z roku 2019 publikované v New England Journal of Medicine kombinace Piqray a Faslodex (fulvestrant) téměř zdvojnásobila míru přežití bez progrese u lidí s metastatickým karcinomem prsu pozitivních na mutace PIK3CA z 5,7 měsíců až 11,0 měsíců.
Piqray je nyní schválen pro ženy po menopauze a muže s metastatickým karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory, u nichž došlo k progresi na endokrinní (hormonální) terapii, jako je tamoxifen nebo inhibitor aromatázy. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémie), vyrážka a průjem.
Slovo od Verywell
Stanovení mutací přítomných v nádoru prsu, které řídí růst, může pomoci předpovědět chování těchto rakovin, potenciální reakci na léčbu a to, zda se lidé kvalifikují pro lék, u kterého bylo zjištěno, že zlepšuje přežití bez progrese u metastatického karcinomu prsu. I když v léčbě časného stadia rakoviny prsu bylo učiněno mnoho pokroků, léčba metastatického karcinomu prsu je stále obtížná, se střední mírou přežití pouze tři roky. Vidět pokroky v léčbě pokročilých stadií rakoviny, jako je tato, je povzbudivé a potřebné, pokud se má zlepšit míra přežití.
-overview.jpg)