Příčiny cystické fibrózy

Cystická fibróza je dědičná a život ohrožující porucha, která postihuje zhruba 30 000 Američanů a až 100 000 lidí na celém světě. Je to způsobeno genetickým poškozením genu pro transmembránový receptor pro cystickou fibrózu (CFTR), který vytváří protein podílející se na produkci potu, trávicích tekutin a hlenu. Pokud dojde k poruše tohoto proteinu, může to vést k abnormálnímu hromadění hlenu v plicích, zablokování trávicích enzymů ve střevech a dalším závažným příznakům a komplikacím.

Existuje více než 2 000 známých mutací CFTR. Abyste měli cystickou fibrózu, musíte zdědit dvě kopie mutace CFTR, jednu od každého rodiče. Zatímco pokrok v diagnostice a léčbě zvýšil průměrnou délku života lidí žijících s tímto onemocněním, stále neexistuje léčba.

Genetika

Cystická fibróza (CF) je autozomálně recesivní porucha. Toto je typ onemocnění, které můžete zdědit, pouze pokud oba vaši rodiče přispějí jedinou kopií recesivního genu (v tomto případě mutace CFTR).

Podle definice je recesivní gen ten, který může být maskován dominantním genem. Jedním z takových příkladů jsou modré oči, což je recesivní znak, a hnědé oči, které jsou dominantním znakem. Pokud zdědíte pouze jeden recesivní gen, nevykazovali byste recesivní rys, ale místo toho byste byli nositelem genu.

Pokud jde o CF, můžete nemoc zdědit, pokud má každý z vašich rodičů buď mutaci CFTR, nebo samotný CF. Na druhou stranu, pokud je jeden z vašich rodičů dopravcem a druhý má CF, máte šanci 50/50 mít CF nebo být dopravcem. Bohužel neexistuje nic, co by rodič mohl udělat, aby ovlivnil pravděpodobnost dědictví tak či onak.

Riziko zdědění cystické fibrózy

Pokud jsou oba rodiče nositeli mutace genu CFTR, měli byste:

• 25% šance zdědit dvě kopie a mít CF
• 50% šance zdědit jednu kopii a být přepravcem
• 25% šance, že zdědí žádné mutace a nebude ovlivněn

Rasa a etnická příslušnost

Cystická fibróza je nejčastější u lidí se severoevropským dědictvím a postihuje jednoho z každých 3000 novorozenců. Je nejméně častý u lidí afrického nebo asijského původu a postihuje ženy jen o málo více než muže.

Ve Spojených státech se míra CF liší podle rasové populace. Odhaduje se, že počet Američanů, kteří nesou mutaci CFTR, je přibližně:

• 1 z 29 kavkazských Američanů (riziko 1 z 3500)
• 1 ze 46 hispánských Američanů (riziko 1 z 10 000)
• 1 ze 65 afroameričanů (riziko 1 z 20 000)
• 1 z 90 asijských Američanů (riziko 1 ze 100 000)

Skutečná míra dětí narozených s CF je kolem:

• 1 z 3 500 kavkazských Američanů
• 1 z 10 000 hispánských Američanů
• 1 z 20 000 afroameričanů
• 1 ze 100 000 asijských Američanů

Země s nejvyšší mírou dětí narozených s CF je Irsko, ve kterém bude postiženo jedno z každých 1 353 narozených, podle epidemiologické studie zveřejněné vBiomedical and Biotechnology Research Journal.

Typy mutací CFTR

Ne všechny mutace CFTR jsou vytvořeny stejně. Mutace jsou rozděleny do šesti tříd na základě charakteristik defektu a jejich dopadu na tělo. Třídy 1, 2 a 3 budou mít za následek nejzávažnější „klasické“ příznaky CF, zatímco třídy 4, 5 a 6 jsou ve srovnání mírnější.

Úlohou proteinu CFTR je řídit pohyb vody a soli do a ven z buněk. Pomáhá tím regulovat produkci hlenu, potu, slin, slz a trávicích enzymů. Na základě toho, jak defektní je protein, mohou tyto systémy selhat často vážným způsobem.

Třídy mutací CFTR lze obecně popsat takto:

• Třída 1: Výsledkem mutace je produkce malého nebo žádného CFTR.
• Třída 2: Mutace způsobí, že CFTR bude deformován a nefunkční.
• Třída 3: Mutace způsobí „defekt brány“, kdy CFTR blokuje pohyb vody a soli dovnitř a ven z buněk.
• Třída 4: Mutace způsobí „poruchu vodivosti“ tam, kde CFTR omezuje pohyb soli dovnitř a ven z buněk.
• Třída 5: Mutace snižuje produkci proteinu CFTR.
• Třída 6: Výsledkem mutace je funkční a nestabilní CFTR, které je třeba neustále vyměňovat.

Různé kombinace mutací mohou vést k různým třídám onemocnění. Jedním z takových příkladů je mutace deltaF508 pozorovaná v přibližně 70 procentech případů. Pokud zdědíte deltaF508 od obou rodičů, měli byste nefunkční CFTR charakteristiku onemocnění 2. třídy. Jiné geny, nazývané modifikační geny, mohou dále degradovat funkci bílkovin a vést ke zhoršení příznaků.

Fyziologie

Abyste pochopili, jak defekty CFTR způsobují cystickou fibrózu, musíte se blíže podívat na systémy, které má protein regulovat.

Protein CFTR se označuje jako kanálový protein. Produkuje ho tělo s jediným cílem udržovat rovnováhu vody a soli v buňkách. Za normálních okolností, pokud existuje něco, co ovlivňuje tuto rovnováhu, bude CFTR pohybovat vodou a solí dovnitř a ven z buňky, aby udržovala stagnaci (rovnováhu).

Při cystické fibróze funguje protein CFTR abnormálně. Spíše než pohybovat vodou dovnitř a ven z buněk, voda se zachytí, což způsobí, že hlen mimo buňku zhoustne a hromadí se.

Tato akumulace bude interferovat s normální funkcí orgánů různými způsoby:

• V plicích může hromadění hlenu blokovat dýchací cesty, což způsobuje zánět a zvyšuje riziko infekce, plicní hypertenze a poškození tkání.
• V zažívacím traktu může akumulace blokovat sekreci trávicích enzymů z pankreatu. To může narušit vstřebávání živin ve střevech, což vede k podvýživě a špatnému růstu. Může se také objevit chronická pankreatitida.
• V játrech může ucpání žlučovodů narušit schopnost jater odstraňovat toxiny z krve, což vede k zjizvení, žlučovým kamenům a cirhóze.
• V endokrinním systému může zablokování buněk produkujících inzulín na pankreatu, známé jako Langerhansovy ostrůvky, vést k typu cukrovky, která má vlastnosti jak cukrovky typu 1, tak i typu 2. Toto se nazývá diabetes související s cystickou fibrózou (CFRD).

Diskusní průvodce pro lékaře o cystické fibróze

Získejte našeho tisknutelného průvodce pro další schůzku s lékařem, který vám pomůže klást správné otázky.

Pošlete sobě nebo někomu blízkému.

Tento průvodce po diskusi s lékaři byl odeslán na adresu {{form.email}}.

Byla tam chyba. Prosím zkuste to znovu.

Progrese nemoci

Jediným rizikovým faktorem pro získání CF je mít dva rodiče, kteří jsou nositeli abnormálních genů CFTR. Jak již bylo řečeno, existují faktory, které mohou ovlivnit závažnost a progresi onemocnění.

Mezi nimi je načasování diagnostiky a léčby. Screening novorozenců je považován za zásadní, protože umožňuje okamžitou léčbu nemoci. Tímto způsobem můžeme zpomalit nebo zabránit škodám, ke kterým může dojít již v prvních dvou měsících života.

Podle studie zveřejněné vSoučasné názory na plicní medicínu„Děti, které jsou léčeny poté, co se objeví příznaky CF, budou mít obvykle do dvou let výrazné zhoršení průtoku vzduchu a známky poškození dýchacích cest. Pro srovnání, děti identifikované a léčené při narození budou mít ve věku dvou let plicní funkce srovnatelné s jednoročním ve skupině se zpožděnou léčbou.

Včasná léčba spolu s pokrokem v lékových terapiích znamená, že děti s diagnostikovanou CF dnes mohou žít dobře ve svých 40 až 50 letech a zůstávat touto nemocí do značné míry nezatížené.

I přes pokroky v diagnostice a léčbě přetrvávají problémy.Na konci je cystická fibróza ovlivněna stejně věcmi, které dokážeme kontrolovat, tak věcmi, které nedokážeme.

Mezi některé rizikové faktory spojené s horšími výsledky:

• Špatný růst je podle výzkumu University of Wisconsin faktorem, který je nejsilněji spojen se závažným plicním onemocněním CF. Za tímto účelem lidé s CF potřebují konzumovat velmi velké množství kalorií k udržení hmotnosti a růstu, což je často obtížné, pokud dojde k vážnému postižení střev.
• Antibiotická nedostatečná léčba je dalším běžným rizikovým faktorem. Kvůli vysokému riziku bakteriálních infekcí jsou lidé s CF běžně vystaveni profylaktickým (preventivním) antibiotikům, i když jsou zdraví. Nedostatečná léčba může zvýšit riziko infekce, zatímco dlouhodobé nekonzistentní užívání antibiotik může vést k rezistenci a v budoucnu omezit možnosti léčby.
• Pseudomonas aeruginosainfekce, bakterie běžně získávaná lidmi, kteří jsou v nemocnici déle než týden, je spojena s rychlou progresí onemocnění. Proto je hospitalizace považována za nezávislý rizikový faktor pro progresi CF.
• Podle výzkumu zveřejněného v časopise může užívání alkoholu urychlit poškození jater a současně zvýšit riziko akutní nebo chronické pankreatitidyGastroenterologie.
• Pasivní kouření zvyšuje riziko infekcí a komplikací téměř stejně jako samotné kouření. Podle výzkumu na Lékařské fakultě Univerzity Johna Hopkinse je pasivní kouření spojeno s 10% poklesem kapacity a funkce plic. I když se to nemusí zdát jako velká ztráta, znamená to v konečném důsledku to, že 17letý chlapec s CF vystavený pasivnímu kouření by měl stejnou plicní funkci jako 24letý chlapec s CF, který nebyl vystaven.