Jak blízko jsme k funkční léčbě HIV?

Funkční léčba je hypotéza založená na důkazech, pomocí které lze udržet HIV pod kontrolou bez použití antiretrovirových léků. Na rozdíl od sterilizační vakcíny, která by plně eliminovala HIV z těla, funkční léčba slouží spíše v duchu trvalé remise, kdy virus není schopen způsobit nemoc, i když po něm zůstanou stopy viru.

Okolo vyhlídky na funkční léčení bylo mnoho nadšení a téměř tolik kontroverzí. Françoise Barré-Sinoussi, nositelka Nobelovy ceny a spoluobjevitelka HIV, v roce 2014 uvedla, že byla „osobně přesvědčena, že můžeme dosáhnout trvalé remise - funkční léčby“.

Jiní, jako Bruce Walker, známý výzkumník HIV a ředitel Ragon Institute na Harvardově univerzitě, zůstávají opatrní, což naznačuje, že funkční léčba, jak se v současné době předpokládá, je „nepravděpodobná“ a že je třeba zaplnit obrovské mezery v našem chápání HIV před skutečností, škálovatelné řešení lze nalézt.

Jak může funkční lék fungovat

Jednou z největších výzev, kterým vědci čelí, je to, že HIV nejen cirkuluje v krvi a rychle se vnoří do buněk a tkání v celém těle (tzv. Latentní rezervoáry), kde je chráněn před detekcí imunitním systémem a může přetrvávat i v obličeji úplné virové suprese.

Vzhledem k tomu, že virus se aktivně nereplikuje - ale spíše se pasivně přenáší při replikaci hostitelské buňky - je do značné míry neovlivněn antiretrovirovými léky (protože antiretrovirotika fungují přerušením fáze životního cyklu viru - nikoli hostitelské buňky).

Aby bylo možné dosáhnout funkčního vyléčení, je třeba překonat jednu, ale několik překážek, aby se virus dostal do remise. V posledních letech to vědci nazývají strategií „kick-kill“ (neboli „shock-and-kill“), u níž je třeba dosáhnout dvou hlavních cílů.

Reverzní virová latence

Prvním cílem strategie je uvolnění latentní „provirové“ formy HIV ze skrytých rezervoárů, čímž se virus dostane do otevřeného prostoru. Vědci doposud zaznamenali určitý úspěch s použitím různých léků, které mají vlastnosti reverzující latenci. Patří mezi ně inhibitory histon-deacetylázy (HDAC), které se běžně používají jako stabilizátory nálady nebo k léčbě epilepsie a rakoviny, jako je lymfom T-buněk.

Ačkoli mnoho z těchto léků prokázalo slib, dosavadní výsledky nedosáhly žádných důkazů o tom, že by samy dokázaly zcela vyčistit virové rezervoáry.

Mezi výzvami si vědci stále ještě nejsou jisti, jak rozsáhlé jsou latentní nádrže a proč jsou některé buňky a tkáně ovlivněny více než jiné.

Kromě toho existují důkazy, že latentní viry se mohou měnit, čím déle má člověk HIV, což vytváří širokou škálu variant HIV. To některým naznačuje, že latentní rezervoáry se postupem času stávají méně samostatnými, což usnadňuje křížovou infekci tam a zpět mezi krví a latentními rezervoáry.

Všechny tyto věci představují výzvy v obrácení virové latence. Zvyšování dávek léků na zvrácení latence může pomoci, ale stejně jako u všech léků to představuje riziko toxicity. Výzkum probíhá.

Virová vůle nebo kontrola

Pokud a kdy jsou vědci schopni očistit virové rezervoáry, dalším krokem by bylo buď vyčistit viry, než mohou obnovit rezervoáry (sterilizační léčba), nebo kontrolovat viry tak, aby latentní HIV i cirkulující HIV byly pod úrovní, kde mohou způsobit imunitní poškození (funkční léčba).

Antiretrovirová terapie sama o sobě pravděpodobně nepomůže, protože nemůže zastavit obnovení zásobníků. Za tímto účelem většina vědců souhlasí s tím, že bude zapotřebí více agentů.

Mezi některé z přístupů, které jsou v současné době zkoumány:

• Široce neutralizující protilátky: Také známé jako BnAbs, to jsou imunitní proteiny, které jsou schopné zabíjet většinu variant HIV. Tyto protilátky byly identifikovány u podskupiny lidí, kteří se nazývají elitní kontroloři, u nichž HIV po infekci neprochází. Některým nabízí BnAbs nejlepší příslib funkční léčby vzhledem k tomu, že současné modely vakcín nejsou zdaleka schopné neutralizovat množství HIV variant, které kolují po celém světě.
• Vakcíny: I když vakcíny samy o sobě nemusí být schopné vyléčit HIV, některé zkoumané vakcíny mohou být schopné zajistit trvalou imunitu vůči viru - která nemusí být sterilizována, ale dostatečná k dosažení asymptomatické (bez příznaků) infekce. Několik experimentálních vakcín proti T-buňkám používaných s inhibitorem HDAC romidepsinem prokázalo slib, i když ještě ne do bodu, kdy lze dosáhnout slibu remise.
• Inhibitory Nef: Když HIV infikuje buňku, využívá protein zvaný negativní faktor (Nef) k přepsání proteinu na povrchu buňky, který „řekne“ imunitnímu systému, když je infikován. Tímto způsobem je HIV schopen účinněji infikovat a šířit se. Vědci nyní zjistili, že určitá činidla, například třída antibiotik známá jako pleicomacrolidy, mohou deaktivovat Nef a mohou pomoci tělu lépe kontrolovat HIV samostatně.

Než bude možné najít skutečnou funkční léčbu, budou zapotřebí nové přístupy, jako jsou tyto.

Důkazy na podporu funkčního léčení

Zatímco výzkum funkční léčby je na stole již několik let, došlo k dvěma událostem, které poskytly základní důkaz konceptu.

Prvním byl Timothy Brown (aka„berlínský pacient“), který byl první z mála lidí „vyléčených“ z HIV. Američan pozitivní na HIV žijící v Berlíně dostal Brown v roce 2009 experimentální transplantaci kostní dřeně k léčbě akutní myeloidní leukémie. Lékaři vybrali dárce kmenových buněk se dvěma kopiemi genetické mutace zvané CCR5-delta-32, o které je známo, že odolává HIV ve vzácné populaci elitních kontrolorů.

Výsledná léčba poskytla důkazy o tom, že HIV může být ve skutečnosti z těla úplně vykořeněn. I přesto byl postup příliš nákladný a nebezpečný, než aby byl považován za schůdnou možnost.

O rok později, v roce 2010, se vědcům podařilo izolovat dvě BnAbs zvané VRC01 a VRC02 od několika elitních řadičů, kteří byli schopni v laboratorních studiích neutralizovat více než 90% variant HIV.

Zjištění, která vědcům nabídli, doufají, že stejná obrana protilátek, která se přirozeně vyskytuje u elitních kontrolorů - kteří představují jednoho z každých 500 lidí s HIV - může být jednoho dne replikována u neelitních kontrolorů.

Poznatky z těchto a podobných případů poskytly vědcům šablonu, na které je výzkum funkční léčby do značné míry založen.

Slovo od Verywell

Jakkoli se výzkum může zdát slibný, vyvolává stejně mnoho otázek, jako odpovědí. I když vědci pokračují v odhalování záhad kolem HIV, žádný z pokroků ani neurčitě nenaznačuje, že jsme blízko k léčbě HIV, nebo že se změnila pravidla pro prevenci a léčbu HIV.

Pokud vůbec, nutnost zůstat ostražitá - a v případě potřeby vyhledat testování a léčbu - zůstává dnes stejně důležitá jako kdykoli předtím.