Přehled Adrenoleukodystrofie (ALD)

Adrenoleukodystrofie (ALD) je dědičná degenerativní porucha, při které se začíná rozpadat membrána kolem nervových buněk zvaná myelin. Jak onemocnění postupuje, ALD může způsobit řadu neurologických příznaků, včetně hyperaktivity, záchvatů, ztráty motorických schopností, problémů s řečí a sluchem, slepoty a případně nereagující demence. Dostal se do pozornosti světa prostřednictvím filmu z roku 1992Lorenzův olej„ALD se někdy také nazývá Lorenzova olejová choroba.

ALD je extrémně vzácná genetická porucha postihující jednoho z každých 20 000 až 50 000 jedinců na celém světě a většinou mužů. Lze ji definitivně diagnostikovat genetickým testem schopným detekovat mutaci známou jako ABCD1 na chromozomu X. Stejný test lze použít pro prenatální, novorozenecké a předkoncepční vyšetření.

Zatímco nástup příznaků se může pohybovat od raného dětství do pozdějších dospělých let, mladší chlapci jsou nejvíce postiženi smrtí, ke které obvykle dochází kdekoli od jednoho do 10 let po prvním výskytu příznaků.

Vzory dědičnosti

Příznaky ALD se mohou lišit podle pohlaví a životní etapy, kdy se poprvé objeví. ALD je recesivní porucha vázaná na X, což znamená, že genetická mutace se nachází na chromozomu X, jedné ze dvou, která určuje pohlaví člověka. Ženy mají dva chromozomy X (XX) a muži mají jeden chromozom X a jeden Y (XY).

Obecně lze říci, že muži jsou nejvíce postiženi recesivní poruchou vázanou na X, zatímco ženy jsou obecně nositeli mutace. Existuje několik důvodů:

• Pokud má pár chlapce, matka přispěje chromozomem X s mutací ABCD1, zatímco otec přispěje chromozomem Y. Protože většina matek bude mít jeden postižený X chromozom a jeden normální X chromozom, chlapec bude mít 50/50 šanci na zdědění ALD.
• Pokud má pár dívku, je extrémně vzácné, že matka i otec přispějí mutací ABCD1. Ve většině případů bude mít dívka jeden normální chromozom X. V tomto případě se onemocnění může vyvinout, ale bude mnohem mírnější, protože normální chromozom X bude dominovat nad chromozomem X s recesivní mutací ABCD1.

Příčiny

Mutace genu ABCD1 způsobuje vyčerpání proteinu, který tělo potřebuje k rozpadu molekul tuku známých jako mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA). Zdá se, že výsledná akumulace VLCFA má zánětlivý účinek a postupně ničí myelinový obal buněk, které tvoří bílou hmotu mozku. Rovněž přímo zhoršuje funkci nadledvin a varlat, obě produkují hormony.

Proč jsou tyto buňky ovlivněny a ne ostatní, je stále nejasné vzhledem k tomu, že koncentrace VLCFA bude stejná v celém těle. Navíc vysoké koncentrace VLCFA v krvi nemusí nutně odpovídat symptomům ALD. Ve skutečnosti budou mít někteří lidé s vysokou koncentrací mírnější příznaky, zatímco ženy budou mít někdy v krvi zcela normální hodnoty VLCFA.

Obecně řečeno, 99 procent mužů s mutací ABCD1 bude mít abnormální koncentrace VLCFA.

Příznaky

I když dítě zdědí mutaci ABCD1, mohou se jeho příznaky dramaticky lišit. Nakonec může existovat mnoho různých variací mutace (genotypů), z nichž každá odpovídá odlišné expresi onemocnění (fenotyp).

Zatímco vědci dosud plně nerozumí těmto variacím, byli schopni popsat fenotypy založené na společných charakteristikách u mužů a žen, konkrétně věku nástupu a typickém průběhu onemocnění.

Muži ALD fenotypy

Přibližně 35 procent případů ALD se vyvine před 11. rokem věku. Zatímco muži ve věku 21 až 37 let představují ještě větší skupinu (46 procent), projevy onemocnění budou často méně závažné a v některých případech nemusí nikdy pokročit dále než určité fázi.

Čtyři nejčastější mužské fenotypy lze obecně popsat takto:

• Dětská mozková ALD se vyskytuje ve věku od 4 do 8 let a je spojena s poklesem neurologické funkce, včetně poruchy pozornosti, emoční nestability, hyperaktivity a rušivého chování a vedoucí k záchvatům, spasticitě, inkontinenci, ztrátě motoriky, slepotě a případná nereagující demence.
• Adolescentní ALD se vyskytuje mezi 11 a 21 lety se stejnými příznaky jako dětská cerebrální ALD, i když se vyvíjí pomaleji.
• Adrenomyeloneuropatie (AMN) se vyskytuje mezi 21 a 37 lety a je charakterizována progresivní bolestí nervů (neuropatie), poruchou motorických a senzorických funkcí a sexuální dysfunkcí. Asi 40 procent bude postupovat k cerebrální ALD.
• ALD pro dospělé je typ, který má všechny charakteristické znaky mozkové ALD, ale bez předchozích symptomů AMN.

Mnoho chlapců s ALD mladších 8 let nezažije mozkovou formu onemocnění, ale místo toho se u nich vyvine Addisonova choroba, porucha, při které nadledviny neprodukují dostatek hormonů pro normální fungování těla. Příznaky, které se označují také jako adrenální nedostatečnost, bývají nespecifické a zahrnují únavu, nevolnost, ztmavnutí kůže a závratě při vstávání.

Existují jedinci s mutací ABCD1, u kterých se vůbec nevyvinou žádné příznaky ALD. Je těžké říci, kolik jich je uvedeno, že ALD je obvykle diagnostikována pouze tehdy, pokud se objeví příznaky. Pouze pokud je prováděn screening novorozenců, může být dítě identifikováno a sledováno (více o testování níže).

Příznaky ALD u žen

Příznaky ALD u žen mají tendenci se vyvíjet až v dospělosti a budou podstatně mírnější než u mužů. Ve skutečnosti bude většina žen do 30 let zcela bez příznaků. Jedinou výjimkou je Addisonova choroba, která může udeřit v jakémkoli věku, ale postihuje pouze asi 1 procento žen s ALD.

Obvykle teprve po 40 letech se poprvé objeví charakteristické příznaky, které jsou obecně klasifikovány podle následujících fenotypů:

• Mírná myelopatie postihne 55 procent žen s ALD, což způsobí abnormální a někdy nepříjemné pocity v nohou, stejně jako přehnané reflexy.
• Středně těžká až těžká myelopatie postihující 15 procent žen je charakterizována příznaky mužské AMN, i když mírnějšími.
• Mozková ALD postihuje pouze přibližně 2 procenta žen s ALD.

Diagnóza

ALD může být obtížné zjistit, protože onemocnění má tolik variací a je často zaměňováno s jinými častějšími poruchami, zejména v raných stádiích. Patří sem porucha pozornosti / hyperaktivity (ADHD) a roztroušená skleróza (MS), další onemocnění způsobené nervovou demyelinizací.

Pokud existuje podezření na ALD, prvním krokem by bylo měření koncentrace VLCFA ve vzorku krve. To se provádí testem známým jako plynová chromatografie-hmotnostní spektrometrie, který dokáže detekovat a měřit konkrétní sloučeniny na základě jejich vlastností absorbujících světlo. Pokud jsou hodnoty VLCFA vysoké, provede se genetické testování k potvrzení přítomnosti mutace ABDC1.

Pokud jsou identifikovány mozkové příznaky, lze objednat zobrazovací test známý jako magnetická rezonance (MRI). MRI, které využívá magnetická pole a rádiové vlny k vizualizaci orgánů, je schopno měřit drobné změny v bílé hmotě mozku. Změny, pokud existují, lze měřit systémem známým jako Loesovo skóre, které hodnotí závažnost mozkových abnormalit na stupnici od 0 do 34. Jakékoli skóre nad 14 je považováno za závažné.

ALD Screening

Genetické testování lze také použít k testování těhotných žen a novorozenců na mutaci ABCD1. ALD byl v roce 2016 přidán do Federálního seznamu genetických nemocí doporučených pro státní screeningové testy novorozenců (RUSP).

Výzvou screeningu samozřejmě je, že přítomnost mutace ABCD1 nemůže předvídat, jak závažné mohou být příznaky, pokud vůbec existují. Na druhou stranu to může pomoci zajistit, aby léčba byla podána okamžitě, pokud a kdy se objeví příznaky.

Genetický test lze také použít pro předkoncepční screening. V takovém případě, pokud má žena pozitivní test na mutaci ABCD1, což znamená, že jeden z jejích chromozomů X nese mutaci ABCD1, bude mít pár 50% šanci, že bude mít dítě nějakou formu ALD. Pokud matka testuje pozitivně, lze otestovat i otce, ale je extrémně nepravděpodobné, že by také nosil mutaci ABCD1, pokud nemá ALD a nebyl diagnostikován.

Léčba

Včasná identifikace mutace ABCD1 je zásadní pro zajištění účinné léčby ALD. Z léčby, která se v současné době používá, je pouze transplantace krevních kmenových buněk (známá také jako transplantace hematopoetických kmenových buněk) schopna zastavit ztrátu myelinu centrálně pro rozvoj mozkové ALD.

Mezitím lze k léčbě Addisonovy nemoci použít hormonální substituční terapii. Lorenzův olej, dietní intervence, zůstává velmi kontroverzní léčbou, která má jen málo klinických důkazů podporujících jeho použití.

Transplantace kmenových buněk

Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je složitý proces, při kterém by dítě s ALD bylo nejprve vystaveno vysokodávkové chemoterapii a případně ozařování k oslabení imunitního systému, aby neodmítlo darované kmenové buňky. Poté by byly kmenové buňky shodného dárce odebrány buď z kostní dřeně nebo cirkulující krve a transfuzi příjemci.

Jakmile kostní dřeň začne „přijímat“ tyto buňky, začne produkovat proteiny schopné rozkládat nahromaděné VLCFA, obvykle během několika měsíců nebo dokonce týdnů.

Zatímco se ukázalo, že HSCT prodlužuje život a předchází devastujícím aspektům ALD, účinnost léčby se může lišit. Samotný proces je navíc tak náročný, že některé děti zbavené imunitní obrany zemřou na infekci, než bude možné dosáhnout výhod léčby. Z tohoto důvodu se HSCT provádí pouze tehdy, pokud se objeví příznaky mozkové ALD, zejména u chlapců nebo mužů.

První úspěšná transplantace se uskutečnila v roce 1990 a od té doby existuje mnoho dalších. Chlapci reagují lépe než dospělí a obvykle vykazují výrazné zlepšení skóre Loes (hodnocení závažnosti abnormalit v mozku zjištěné při MRI). Přestože transplantace nemusí nutně zlepšit všechny příznaky, zdá se, že brání dalšímu zhoršení neurologické nebo psychiatrické funkce, podle výzkumu University of Minnesota.

Jedna věc, kterou HSCT neobnovuje, je adrenální nedostatečnost.

Když se provádí u mužů, zdá se, že HSCT spíše zastavuje, než zvrací příznaky ALD. Zatímco mentální funkce jsou obvykle stabilizovány, motorické funkce mají tendenci se zhoršovat navzdory léčbě. Podle studie z nemocnice Necker-Enfants Malades v Paříži je navíc riziko úmrtí souvisejícího s transplantací vysoké. Ze 14 dospělých mužů zahrnutých do výzkumu šest zemřelo na přímý důsledek potransplantační infekce.

Hormonální substituční terapie

Vzhledem k tomu, že adrenální nedostatečnost, neboli Addisonova choroba, nelze zvrátit transplantací kmenových buněk, je nutná hormonální substituční léčba (HRT), která nahradí hormony, které nejsou produkovány nadledvinami.

V závislosti na závažnosti příznaků to může zahrnovat:

• Perorální kortikosteroidy jako prednison nebo Cortef (hydrokortizon) se užívají jednou až třikrát denně
• Perorální Florinef (fludrocortison acetát) užívaný jednou nebo dvakrát denně

Injekce kortikosteroidů mohou být podány, pokud nemůžete tolerovat perorální verzi. Mezi vedlejší účinky HRT patří:

• Nevolnost
• Bolesti hlavy
• Nespavost
• Změny nálady
• Pomalé hojení ran
• Snadná tvorba modřin
• Svalová slabost
• Menstruační změny
• Křeče
• Vysoký krevní tlak
• Osteoporóza
• Glaukom

Lorenzův olej

Lorenzův olej byl léčbou vyvinutou Augustom a Michaelou Odonovými v roce 1985 jako poslední pokus o vyléčení jejich syna Lorenza, který již trpěl závažnými mozkovými příznaky ALD. Ošetření, které zahrnovalo řepkový olej a olivový olej, se původně věřilo, že zastaví a dokonce zvrátí průběh nemoci.

Zatímco Lorenzův olej může ve skutečnosti normalizovat koncentrace VLCFA v krvi, nebylo prokázáno, že jeho použití zpomaluje neurologické zhoršení nebo zlepšuje funkci nadledvin. To naznačuje, že VLCFA hraje menší roli v progresi onemocnění, jakmile je prokázáno.

Kromě toho neexistují žádné důkazy o tom, že by Lorenzův olej mohl zabránit nebo zpomalit vývoj ALD u lidí s mutací ABCD1, kteří nemají příznaky, což dále zdůrazňuje, jak moc se o této nemoci ještě musíme dozvědět.