Inhibitory aromatázy k prevenci recidivy rakoviny prsu

Inhibitory aromatázy jsou třídou léků používaných k prevenci recidivy rakoviny u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory. Tyto léky jsou také předepsány premenopauzálním ženám v kombinaci s terapií potlačení vaječníků a mužům s rakovinou prsu, kteří nemohou užívat tamoxifen.

Fungují tak, že snižují hladinu estrogenu v těle, takže je k dispozici méně hormonu pro stimulaci růstu rakovinných buněk citlivých na hormony. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil tři inhibitory aromatázy:

• Aromasin (exemestan)
• Arimidex (anastrozol)
• Femara (letrozol)

Proženys rakovinou prsu stále rostou důkazy, že inhibitory aromatázy jsou účinnější než tamoxifen, lék, který se tradičně používá k prevenci recidivy rakoviny prsu. Klinický výzkum navíc ukazuje na den, kdy mohou být inhibitory aromatázy použity k prevenci rakoviny prsu u postmenopauzálních žen, které jsou vystaveny zvýšenému riziku onemocnění.

Navzdory těmto výhodám mohou inhibitory aromatázy způsobit významné vedlejší účinky, včetně zrychleného úbytku kostní hmoty vedoucího k osteoporóze.

Jak fungují

U žen, které nepodstoupily menopauzu, se estrogen produkuje hlavně ve vaječnících a v menší míře v periferních tkáních, jako jsou prsa, játra, mozek, kůže, kosti a slinivka břišní. U postmenopauzálních žen, jejichž vaječníky již nefungují, jsou periferní tkáně hlavním zdrojem estrogenu.

Inhibitory aromatázy blokují proces, který v těchto buňkách probíhá, nazývaný aromatizace - přeměna mužského hormonu testosteronu na estron a estradiol (dvě primární formy estrogenu) prostřednictvím enzymu známého jako aromatáza.

Inhibitory aromatázy působí vazbou na aromatázu a zabraňují aromatizaci. Tímto způsobem lze u žen po menopauze snížit produkci estrogenu až o 95%.

Inhibitory aromatázy se od tamoxifenu liší tím, že se tamoxifen váže spíše na estrogenové receptory v buňkách než na aromatázu. Různé mechanismy působení dosahují podobných výsledků, ale s různou mírou účinnosti.

Podle studie z roku 2015 vLancet„Inhibitory aromatázy jsou o 30% účinnější v prevenci recidivy rakoviny prsu a jsou schopny snížit úmrtnost o 15% po pěti letech ve srovnání s tamoxifenem.

Indikace

Inhibitory aromatázy jsou schváleny ke snížení rizika recidivy u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory. Lze je také použít k léčbě pokročilého karcinomu prsu, včetně karcinomu prsu ve 4. stupni, kdy se malignita rozšířila (metastázovala) na jiné části těla.

U mužů s rakovinou prsu doporučují pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii z roku 2020, že místo inhibitoru aromatázy se má použít tamoxifen, aby se snížilo riziko recidivy rakoviny prsu. U mužů, kteří z nějakého důvodu nemohou užívat tamoxifen, lze uvažovat o inhibitoru aromatázy (v kombinaci s terapií potlačení vaječníků).

U některých žen, které byly léčeny tamoxifenem, může být někdy doporučena změna na inhibitor aromatázy v závislosti na riziku jejího opakování. (Před provedením změny u premenopauzálních žen by měla být zahájena terapie potlačení vaječníků nebo menopauza by měla být dokumentována krevním testem u osob mladších 60 let.) Inhibitor aromatázy může být také doporučen u žen s pokročilým karcinomem, který progreduje během léčby tamoxifenem.

Každý jednotlivý inhibitor aromatázy má své specifické indikace.

Arimidex je indikován k použití jako:

• Adjuvantní léčba rakoviny prsu v časném stadiu
• Léčba první linie u pokročilého karcinomu prsu
• Léčba pokročilého karcinomu, pokud postupuje tamoxifenem

Aromasin je indikován k použití jako:

• Druhá linie adjuvantní terapie pro rakovinu prsu v raném stádiu po tamoxifenu se používá dva až tři roky
• Léčba pokročilého karcinomu, pokud postupuje tamoxifenem

Femara je indikována k použití jako:

• Adjuvantní léčba rakoviny prsu v časném stadiu
• Druhá linie adjuvantní terapie pro časnou fázi rakoviny prsu po tamoxifenu se používá po dobu pěti let
• Léčba první linie u pokročilého karcinomu prsu
• Léčba druhé linie u pokročilého karcinomu prsu, pokud postupuje tamoxifenem

Inhibitory aromatázy nejsou účinné u premenopauzálních žen, pokud nejsou kombinovány s terapií potlačení vaječníků, protože primárním zdrojem estrogenu před menopauzou jsou vaječníky (nikoli periferní přeměna androgenů na estrogen aromatázou). Jsou také neúčinné při rakovině prsu negativní na estrogenové receptory, protože růst nádoru není ovlivněn estrogenem.

Léčba inhibitorem aromatázy je zahájena po dokončení primární léčby. To zahrnuje chirurgický zákrok proti rakovině prsu a případně chemoterapii a / nebo radiační terapii. Před léčbou je třeba odebrat vzorky tkáně, aby se zjistil stav hormonálních receptorů, a to buď biopsií prsu, nebo během operace prsu.

Snížení pozdního opakování

V posledních letech jsme se dozvěděli, že u lidí, kteří mají nádory pozitivní na estrogenové receptory, riziko recidivy časem neklesá. Ve skutečnosti je pravděpodobné, že se hormonální pozitivita v počátečním stadiu rakoviny prsu opakujepo5 let než v prvních 5 letech. Předpokládá se, že riziko recidivy zůstává stabilní (stejná šance na opakování každý rok) po dobu nejméně 20 let po původní diagnóze. Naštěstí se nezdá, že by chemoterapie významně snižovala riziko pozdní recidivy, ale hormonální terapie (například inhibitory aromatázy) toto riziko může snížit.

Dávkování

Inhibitory aromatázy se dodávají ve formě tablet a předepisují se v dávce jednou denně. Arimidex a Femara lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Aromasin by měl být užíván po jídle jako tuk v potravinách napomáhajících absorpci léčiva.

Vedlejší efekty

Stejně jako u jiných léků mohou inhibitory aromatázy způsobovat nežádoucí účinky a nežádoucí účinky. Některé z těch častějších souvisí se snížením estrogenu v těle, což vede k menopauzálním příznakům a dalším potenciálně závažnějším komplikacím.

Mezi běžné krátkodobé vedlejší účinky spojené se všemi třemi inhibitory aromatázy patří:

• Návaly tepla
• Bolesti kloubů
• Bolest svalů
• Bolest hlavy
• Noční pocení
• Ztráta vlasů
• Nespavost
• Nevolnost
• Žaludeční nevolnost
• Průjem
• Únava
• Deprese
• Edém (otok tkáně)

Z nich jsou často uváděné důvody pro ukončení léčby přetrvávající bolesti kloubů a svalů. Nejčastějším vedlejším účinkem jsou návaly horka, které podle studie z roku 2014 ovlivňují až 59% žen na inhibitory aromatázy.Rakovina.

Riziko osteoporózy

Dlouhodobé účinky inhibitorů aromatázy jsou pravděpodobně více znepokojivé. Na rozdíl od tamoxifenu mají inhibitory aromatázy tendenci urychlovat osteopenii (úbytek kostní hmoty) u starších žen, které již mají problémy s kostmi.

U žen užívajících inhibitory aromatázy je riziko úbytku kostní hmoty dvojnásobné a čtyřnásobné ve srovnání se srovnatelným souborem žen v běžné populaci, uvádí se v přehledu z roku 2015 vJournal of Bone Oncology.

Tyto ztráty mohou vést k osteoporóze, stavu charakterizovanému kolapsem páteřních obratlů, skloněnému držení těla, ztrátě výšky a zvýšenému riziku zlomenin kostí.

Po pěti letech užívání se u přibližně jedné z deseti žen užívajících inhibitory aromatázy vyskytne zlomenina v důsledku osteoporózy vyvolané léky.

Léčba tamoxifenem dva až pět let před inhibitory aromatázy může zpomalit rychlost úbytku kostní hmoty. Podobně mohou bisfosfonátové léky, jako je Zometa (kyselina zoledronová), působit proti osteopenii, ačkoli zvyšují riziko osteonekrózy čelisti.

Další komplikace

Inhibitory aromatázy jsou také spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních poruch, včetně hyperlipidemie (vysoký cholesterol), arytmie (abnormální srdeční rytmus), problémů se srdeční chlopní a perikarditidy (záněty membrán kolem srdce). závažné nebo život ohrožující kardiovaskulární příhody, jako jsou infarkty nebo cévní mozková příhoda, nejsou častější u žen, které užívají inhibitory aromatázy, než u těch, které je neužívají.

Studie z roku 2018 vJournal of Clinical Oncologytaké poznamenali, že riziko cukrovky bylo o 240% vyšší u žen užívajících inhibitory aromatázy než v běžné populaci. Ačkoli u tamoxifenu bylo riziko mnohem nižší, inhibitory aromatázy nepředstavují riziko tromboembolismu (krevních sraženin) nebo rakoviny endometria, které tamoxifen ano.

Interakce

Inhibitory aromatázy mohou interagovat s určitými léky. Některé interakce mohou snížit koncentraci inhibitoru aromatázy v krvi a vyžadují kompenzaci účinku úpravou dávky.

Mezi běžně citované lékové interakce:

• Arimidex by neměl být užíván s žádnými léky obsahujícími estrogen, jako jsou hormonální antikoncepce obsahující ethinylestradiol nebo Premarin (konjugovaný estrogen) používané k léčbě návalů horka. Tamoxifen může také snižovat koncentrace Arimidexu a je třeba se mu vyhnout.
• Aromasin může interagovat s celou řadou léků, které pro metabolizaci používají stejný enzym (CYP 3A4). Patří mezi ně některá antibiotika, antidepresiva, antimykotika, antipsychotika, léky na srdce a léky proti HIV, stejně jako léky proti třezalkám Doplňky mladiny. Může být nutné zvýšit dávku až o 50 miligramů denně.
• Femara může interagovat s tamoxifenem a snižovat koncentraci Femary až o 38%.

Poraďte se se svým onkologem o jakýchkoli lécích, které užíváte, ať už jsou to farmaceutické, volně prodejné, rekreační nebo tradiční léky, abyste se vyhnuli interakcím s léky.

Kontraindikace

Inhibitory aromatázy by neměly užívat osoby se známou přecitlivělostí na kteroukoli aktivní nebo neaktivní složku léčiva. S tím je spojeno, že léková alergie není u inhibitorů aromatázy běžná a postihuje méně než jednoho z 10 000 uživatelů.

Armidex, Aromasin a Femara jsou klasifikovány jako léky kategorie těhotenství, což znamená, že mohou způsobit poškození plodu, a neměly by se používat, pokud existuje šance na otěhotnění. Z bezpečnostních důvodů se těhotenské testy doporučují sedm dní před zahájení léčby, pokud není znám menopauzální stav ženy.

Probíhající výzkum

Stále více se ukazuje, že aromatáza může být přínosem nejen pro ženy po menopauze. Řada studií prokázala, že tyto léky mohou být prospěšné u premenopauzálních žen, jejichž vaječníky byly potlačeny agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnHRa).

Studie z roku 2015 vNew England Journal of Medicineuvádí, že použití Aromasinu u žen na terapii potlačení vaječníků bylo při prevenci recidivy po pěti letech stejně účinné jako tamoxifen. Podobné výsledky byly pozorovány u Arimidexu a Femary.

Ještě působivější je, že řada klinických studií naznačuje, že inhibitory aromatázy mohou být při prevenci rakoviny prsu stejně účinné jako prevence recidivy rakoviny prsu.

Podle pětileté studie zahrnující 3 862 postmenopauzálních žen s vysokým rizikem rakoviny prsu snížilo denní užívání přípravku Arimidex riziko rakoviny o 53% s malým rozdílem v míře nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Ačkoli FDA dosud neschválila inhibitory aromatázy pro žádný z těchto účelů, mnozí věří, že podpora výzkumu jednoho dne rozšíří současná doporučení pro léčbu.