V posledních pěti letech bylo k dispozici pět nových léčebných postupů prodlužujících život - Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo a Jevtana. Naštěstí zůstávají účinné i staré pohotovostní léčby, jako je záření, Lupron a Taxotere. Rakovina prostaty obecně postupuje poměrně pomalu, což znamená, že úmrtnost lze odložit na velmi dlouhou dobu.
Kay Chernush / Getty Images
Přes všechny tyto nadějné aspekty každoročně podlehne 28 000 mužů rakovině prostaty. Ve většině případů dochází k úmrtnosti, protože rakovina se nakonec stává rezistentní na všechny standardní léčby uvedené výše. Pokud k tomu dojde, dalším logickým krokem je zvážit off-label léčbu, jako jsou léky, které jsou schváleny FDA pro jiné typy rakoviny, například rakovinu ledvin nebo plic. Problémem je nejlepší výběr z tolika možností.
Agenti mimo značku: Příběh pacienta
Hledání efektivního agenta mimo značku může mít velkou výplatu, pokud budete mít štěstí. Z pohledu FDA může být schválený lék použit pro neschválené použití, pokud má poskytovatel zdravotní péče pocit, že je to pro jeho pacienta lékařsky vhodné, ať už proto, že neexistuje schválený lék k léčbě daného stavu, nebo proto, že pacient vyzkoušel všechny schválené léky. léčby bez vidění výsledků.
Dovolte mi vyprávět Billův příběh. Poprvé mu byla diagnostikována na konci roku 2010 s PSA 4,2 a Gleasonovým skóre 3 + 4 a byl léčen chirurgickým zákrokem k odstranění prostaty. První známkou dalších potíží bylo, že jeho patologická zpráva ukázala rakovinu mimo okraj prostaty. Jeho skóre Gleason bylo také vylepšeno na 4 + 5 = 9 a jeho PSA nikdy neklesl na nulu po odstranění prostaty.
Bill podstoupil záření směrované do oblasti těla, kde bývala prostata, ale PSA zůstal nízký jen krátkou dobu. Poté zahájil Lupron, ale jeho nádor se během roku stal rezistentním. Během příštích tří let byl léčen výše uvedenými léky, Provenge, Zytiga, Xtandi a Taxotere. Později téhož roku se jeho rakovina značně rozšířila po kostní dřeni. Léčba přípravkem Xofigo byla zahájena. Bill bohužel vyvinul progresivní selhání kostní dřeně, běžný vývoj u mužů s nekontrolovanou rakovinou prostaty. Jeho produkce červených krvinek byla natolik narušena, že mohl zůstat naživu jen s měsíčními transfuzi krve. Když bylo Xofigo zastaveno, PSA vzrostl na více než 120. Billova šance žít dalších šest měsíců byla méně než jeden z deseti.
Bill začal užívat off-label lék zvaný Mekinist. Mekinist je pilulka, která je schválena FDA pro metastatický melanom. Vzhledem k tomu, že použití na rakovinu prostaty (použití mimo značku) není kryto pojištěním, Bill si pilulku koupil sám za cenu 10 000 $ měsíčně. Jeho investice se však vyplatila. Čtyři roky po stanovení diagnózy klesl Billeho PSA na 18,96, jeho kostní dřeň začala znovu fungovat a už nepotřeboval žádné další krevní transfuze.
Billovo zdraví se zlepšilo natolik, že se vrátil do zaměstnání na plný úvazek a během příštích dvou let dokonce podnikal časté výlety se svou rodinou do Evropy a na různá místa v USA. Mekinista byl dobře snášen bez výrazných vedlejších účinků. Bohužel jeho rakovina prostaty se nakonec stala odolnou vůči Mekinistovi a rakovina začala postupovat. Naše další intenzivní snahy najít další off-label kouzelnou kulku byly neúspěšné a on této nemoci podlehl šest let po diagnostice.
Bill's Mekinist byl neuvěřitelně šťastný výběr. Poté, co prokázal tak velkou reakci na rakovinu, byl dokonce schopen přesvědčit svou pojišťovnu, aby pokryla náklady. Dosažení remise rakoviny v tak pozdním stadiu onemocnění je skutečně pozoruhodné, což svědčí o průkopnických produktech vyvíjených ve farmaceutickém průmyslu. Vzhledem k tomu, že se vyvíjí mnoho nových agentů, šance na opakování štěstí, jako je například Billov případ, se zlepšují.
Genetické testování: prostředek pro inteligentní výběr
Nyní je problém v tom, že existuje tolik nových látek, které jsou schvalovány u všech různých typů rakoviny. Jak víte, kterého agenta si vybrat? Mekinist byl zkoušen u jiných pacientů s rakovinou prostaty, aniž by viděl přínos, který měl Bill. To není překvapující vzhledem k tomu, že rakovina prostaty není jediné onemocnění. Dlouho jsme pozorovali velké rozdíly v tom, jak pacienti reagují na různé látky. Existuje však další oblast rychlého technologického pokroku, která nám může pomoci seřadit pacienty pro konkrétní terapie. Příchod genetického testování nádorových buněk může konečně ukončit éru náhodného výběru léčby.
Cílem je vybrat léčbu identifikací genetického profilu rakovinných buněk sekvenováním genů. Nekontrolovaný buněčný růst, „rakovina“, je důsledkem nesprávného chování genů. Specifické mutované geny související s buněčným růstem se mohou uzamknout v poloze „zapnuto“. Tyto mutace lze identifikovat sekvenováním genů. Bylo identifikováno více než 50 genů, které selhávají při rakovině prostaty. Genetická analýza nádorové tkáně ukazuje, že v průměrné rakovinné buňce jsou mutovány asi čtyři geny. Počet detekovaných špatných genů se však může pohybovat od pouhých jednoho až po více než 10.
Jakkoli vzrušující zní příslib tohoto druhu „inteligentního“ výběru, stále existuje řada výzev, které je třeba překonat. Sekvenování genů dokáže důsledně identifikovat nefunkční geny podle názvu, ale ne vždy skutečná funkce genu. Když funkci známe, často nemáme konkrétní lék, který by působil proti problému, který gen vytváří. I když existuje aktivní lék k léčbě konkrétního nefunkčního genu u jiného typu rakoviny, neexistuje žádná záruka, že jeho podávání bude účinné také u rakoviny prostaty.
Například se předpokládá, že Mekinist je účinný při inhibici cesty zvané MAPK. Na dráze MAPK je několik genů běžně inhibovaných Mekinistem, například MEK 1. Jedním z genů dráhy MAPK, který je v některých případech rakoviny prostaty dysregulován, je gen zvanýGNAS. Zatím však nemáme údaje, které by ukazovaly, že Mekinist bude účinný u pacientů s rakovinou prostatyGNAS.
Metody genetického testování
Naše zkušenosti s biopsií k získání nádorových buněk z kosti pro genetické testování u pacientů s rakovinou prostaty byly úspěšné pouze u přibližně poloviny pacientů, u kterých jsme se pokoušeli provést biopsii. Až donedávna byla kostní biopsie jediným způsobem, jak získat přístup ke genetickému materiálu v nádorových buňkách. Kostní biopsie je však těžkopádná a nepohodlná a vyžaduje jehlu s velkým otvorem. Naštěstí technologie pokračuje v pokroku stále se zrychlujícím tempem. Posledním průlomem je objev, že nádorová DNA uvolněná do krve z umírajících rakovinných buněk může být detekována a testována pomocí krevního testu.
Testování DNA v krvi je mnohem snazší než provádět kostní biopsii. Kromě faktoru pohodlí je DNA v krvi a kompozitní DNA uvolněné ze všech nádorů v celém těle. Genetický materiál odvozený z biopsie jediného nádoru často neřekne celý příběh, protože rakovina je tak geneticky nestabilní, že různá místa rakoviny od stejného pacienta mohou být geneticky odlišná.
Krevní test na DNA tumoru je nyní komerčně dostupný. V současné době provádí test několik společností, včetně Guardant Health a Foundation Medicine. Test Guardant360 konkrétně testuje 70 nejčastějších mutací pozorovaných u rakoviny. Byly provedeny studie k testování, zda se abnormální geny detekované v krvi shodují s abnormálními geny detekovanými tradiční biopsií nádoru u stejného pacienta. Zdá se, že krevní test funguje velmi dobře.
Po zjištění abnormálního genu
Vraťme se tedy k našemu hlavnímu tématu používání geneticky odvozených informací k výběru off-label léčby rakoviny u mužů s rakovinou prostaty, kteří vyčerpali své možnosti léčby schválené FDA. Když je detekován abnormální gen, existují v zásadě čtyři možné výsledky:
- S tímto konkrétním abnormálním genem pro rakovinu není spojena žádná známá terapie.
- Pro tento specifický gen existuje léčba rakoviny prostaty schválená FDA
- K dispozici je léčba schválená FDA, která funguje u jiného typu rakoviny (plic, ledvin, melanomu atd.), Která může mít protinádorovou aktivitu u rakoviny prostaty s touto specifickou genovou abnormalitou.
- V klinických studiích hodnocených pro tuto specifickou genetickou abnormalitu jsou hodnocena nová agens buď u rakoviny prostaty, nebo u jiného typu rakoviny. Pacienti, kteří mají tento typ mutace, mohou s větší pravděpodobností reagovat na tuto konkrétní látku s ohledem na známý způsob působení této látky.
Pokud se zmíníme výše v praxi, první dva výsledky nebudou pro pacienty velkou pomocí. Konkrétně, pokud jde o druhý výsledek, většina pacientů, kteří podstoupí genetické testování na rakovinu prostaty, již vyčerpala možnosti léčby související s rakovinou prostaty související s FDA. Třetí a čtvrtý výsledek jsou výsledky, které mohou poukazovat na typ terapie, který by se jinak ztratil na pozadí mnoha možností, které je třeba vzít v úvahu.
Dopad Mekinistu na Billovu dlouhověkost a kvalitu života byl opravdu úžasný. V tuto chvíli nevíme, zda došlo k jeho vynikající odezvě kvůli poruše GNAS, jiného genu nebo specifické kombinace genů. Nyní však díky snadnému přístupu ke genetickým informacím prostřednictvím krevních testů budeme schopni zjistit, která léčba pravděpodobně vyvolá odpověď na rakovinu na základě konkrétního genetického profilu každého pacienta.
