Co je funkční léčba HIV?

Když většina lidí mluví o léčbě HIV, obecně si představí lék nebo vakcínu, která by odstranila všechny stopy viru z těla (označováno jako sterilizační léčba). Jak však vědci lépe chápou, jak HIV infiltruje tkáně a buňky, je sterilizační léčba nejen považována za obtížnější, ale pro některé je velmi nepravděpodobná - přinejmenším v dohledné budoucnosti.

V reakci na to se většina současného výzkumu zaměřila na funkční léčbu HIV. Místo eradikace viru by funkční léčba měla usilovat o potlačení virové aktivity na úroveň, kdy nemůže tělu ublížit, a to bez dalšího užívání drog.

Funkční léčba má za cíl replikovat mechanismy, které brání elitním kontrolorům - lidem s HIV, u kterých nedochází k progresi onemocnění - ve vývoji symptomatických onemocnění.

Většina vědců věří, že funkční léčba bude vyžadovat mnohostranný přístup nejen k extrakci viru z tkání a buněk, kde je zabudován, ale také k povzbuzení imunitního systému k lepšímu boji a kontrole infekce.

Funkční léčba by virus nevymýtila, ale spíše by umožnila tělu zastavit množení HIV bez nutnosti další léčby.

Cíle a výzvy

Neexistuje shoda v tom, jak by funkční léčba mohla fungovat, a existují obrovské mezery ve vědě, které je třeba vyplnit, než bude možné plně realizovat. S tím se říká, že existuje několik přístupů, které vědci aktivně sledují, stejně jako klíčové výzvy, které ještě musí překonat.

Imunologická kontrola

Elitní kontroloři, také známí jako dlouhodobí neprogresivní, tvoří méně než 1% lidí žijících s HIV. Mají zabudované imunitní mechanismy, které dokážou udržet virus pod kontrolou bez antiretrovirových léků.Někteří ve skutečnosti žili s virem déle než 30 let bez známek progrese onemocnění.

Existuje mnoho mechanismů, které přispívají k tomuto účinku, ale ten, který je zvláště zajímavý, zahrnuje jedinečné tělo proteinů, které se nazývá široce neutralizující protilátky (bNaBs). Jedná se o vzácný typ protilátky, který může neutralizovat velké množství variant HIV, které existují v jedné virové populaci.

Mezi vyšetřovanými protilátkami jsou VRC01, VRC02 a VRC03, které byly identifikovány u několika elitních kontrolérů počátkem roku 2010 a prokázalo se, že samy o sobě neutralizují více než 90% variant HIV.

Zatímco vědci zkoumají způsoby, jak stimulovat imunitní systém k produkci těchto a dalších bNaB, výsledky dosud nedosáhly. U neelitních progresorů se jakýkoli pokus stimulovat individuální bNaB obvykle setkává s protichůdnou odpovědí, při které imunitní systém „restartuje“ produkci protilátky, aby obnovil homeostázu (ustálený stav rovnováhy).

Dokud nebude tato bariéra překonána, budou vědci usilovně napodobovat přirozenou obranu poskytovanou elitním kontrolorům.

Virové nádrže

Zatímco někteří vědci věří, že funkční léčby lze dosáhnout pouze potlačením cirkulujících virů, jiní zůstávají pochybní. Je to proto, že se HIV rychle po infekci rychle vnoří do buněk a tkání v celém těle a nazývá se virové rezervoáry. Tam zůstává v latentním stavu, skrytý před imunitní detekcí.

Pokud osoba na antiretrovirové terapii léčbu náhle zastaví, mohou tyto zásobníky náhle aktivovat a uvolnit nové viry do oběhu, což způsobí virový rebound.

Protože je virus skrytý v buňkách a tkáních jako provirus a tiše se replikuje v tandemu s hostitelem, nemohou je bNaB aktivně zaměřit na neutralizaci. Pouze když jsou uvolněny z těchto rezervoárů, mohou bNaBs (nebo nějaký jiný agent) působit.

Mnoho vědců tvrdí, že k provedení funkční léčby je nutná nějaká forma strategie „kick-kill“ (neboli „shock-kill“). Jedná se o strategii, při které se k vyčištění rezervoárů používají léky reverzující latenci, po kterých další látka (nebo látky) zajišťuje virovou kontrolu a brání vytváření nových rezervoárů.

Vědci vědí, že nádrže lze vyčistit na základě případu Berlin Patient, ve kterém Američan žijící v Německu po experimentální transplantaci kmenových buněk zažil zcela virovou clearance. I tak je postup považován za příliš riskantní, než aby byl proveditelnou volbou.

Několik látek prokázalo slib při aktivaci virových rezervoárů, včetně inhibitorů histon-deacetylázy (HDAC) používaných k léčbě určitých druhů rakoviny. Přestože byla dosavadní odezva minimální, předpokládá se, že na základě těchto prvních výsledků budou schváleny různé kombinace léků.

Imunitní vyčerpání

Dalším mechanismem, který vědci musí překonat, je imunitní vyčerpání. Jedná se o jev, který přispívá k progresi HIV, kdy se imunitní systém stává stále více „slepým“ vůči viru.

Předpokládá se, že příčinou tohoto problému je chronická imunitní aktivace, při níž je imunitní systém ponechán v neustálém stavu bdělosti. Když k tomu dojde, imunitní systém - rozpozná, že chronická aktivace je abnormální - bude čelit proteinu zvanému programovaná smrt-1 (PD-1). Jedná se o protein, který tělo používá k downregulaci imunitní odpovědi a prevenci nadměrné aktivace.

I když mají bNaBs nebo jiná činidla potenciál neutralizovat cirkulující HIV, mohou být méně schopní tak učinit, pokud není zvráceno imunitní vyčerpání.

Existuje několik látek, které ukázaly potenciál zvrátit imunitní vyčerpání. Patří mezi ně terapie T-buňkami s chimérickým receptorem antigenu (CAR), která se v současné době používá ke stimulaci imunitního systému k lepšímu boji proti určitým druhům rakoviny.

Je funkční léčba odpovědí?

Jakkoli se může zdát přirozená obrana proti HIV, existují výzvy, kterým čelí i elitní kontroloři. I když je virus přirozeně potlačen imunitním systémem, stále tam aktivně vytváří zánět nízké úrovně.

Studie ukázaly, že to může v průběhu času vyvolat časný nástup srdečních onemocnění, včetně aterosklerózy a hypertrofické kardiomyopatie (zesílení srdečního svalu).

Další studie ukázaly, že elitní kontroloři mají právě tolik hospitalizací jako jejich neelitní protějšky a mají větší pravděpodobnost srdečních onemocnění než lidé na plně potlačující antiretrovirové terapii.

Ve výsledku mnozí vědci schvalují použití antiretrovirové terapie u elitních kontrolorů - nikoli jako prevence nemocí souvisejících s HIV, ale spíše těch, které nesouvisejí s HIV.

Vzhledem k tomu, že onemocnění nesouvisející s HIV - zejména kardiovaskulární onemocnění, rakovina a onemocnění jater - jsou dnes hlavní příčinou úmrtí u lidí s HIV, je otázkou, zda by napodobování elitní kontroly mělo být konečným cílem.

Dokud vědci nebudou schopni lépe odpovědět na tyto a další otázky, bude nejlepší zůstat v kurzu a dodržovat antiretrovirová léčiva, která nejen zvýšila průměrnou délku života na téměř normální úroveň, ale snížila výskyt závažných a jiných než HIV souvisejících - nemoci související s HIV o 61%.

.