Chemoterapie oxidem arsenitým (ATO)

Oxid arzenitý - také známý jako ATO nebo trisenox - je protinádorová léčba podtypu akutní myeloidní leukémie známé jako akutní promyelocytární leukémie nebo APL. Tento podtyp leukémie se také nazývá „podtyp M3“ akutní myeloidní leukémie.

Výsledky s použitím ATO v léčbě nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až středním rizikem byly velmi příznivé. Tyto úspěchy také podnítily vědecký výzkum zkoumající potenciální použití ATO u mnoha druhů rakoviny jiných než APL, včetně malignit jiných než leukémie, jako je metastatický karcinom tlustého střeva a mozkový nádor, multiformní glioblastom.

ATO se často kombinuje s all-trans retinovou kyselinou (ATRA), retinoidním činidlem používaným při léčbě akutní promyelocytární leukémie. Retinoidní sloučeniny mohou vázat receptory na buňky, aby měly důležité účinky na buněčné životní cykly. Ukázalo se, že kombinace ATRA plus ATO je lepší než chemoterapie ATRA plus při léčbě pacientů se standardním rizikem s nově diagnostikovanou akutní promyelocytární leukemií (APL).

Jak funguje ATO?

Mechanismus působení ATO není zcela objasněn.

V laboratorních studiích na buňkách lidské promyelocytární leukémie způsobil ATO změny ve vzhledu buněk a také zlomy v DNA - obojí svědčí o procesu známém jako apoptóza nebo programovaná buněčná smrt.

ATO také způsobuje poškození fúzního proteinu vytvářeného těmito promyelocytickými buňkami, nazývaného Pro-myelocytární leukémie / receptor kyseliny retinové-alfa (PML / RAR alfa). Fúzní proteiny jsou proteiny vytvořené spojením dvou nebo více genů, které původně kódovaly samostatné proteiny.

ATO pro APL

ATO je schválen pro použití při léčbě určitých případů akutní promyelocytární leukémie nebo APL:

• Nově diagnostikovaná APL s nízkým až středním rizikem, přičemž ATO se používá v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou nebo ATRA.
• Relaps / refrakterní APL u lidí, jejichž předchozí léčba zahrnovala retinoidy a chemoterapii, za přítomnosti určitých genetických změn v rakovinných buňkách - translokace t (15; 17) a / nebo přítomnost pro-myelocytární leukémie / kyseliny retinové gen -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).

Počet bílých krvinek (WBC) osoby při prezentaci nebo v době počátečního vyhodnocení a diagnostiky APL se často používá k vytvoření těchto rizikových skupin APL, přičemž se používají následující kategorie:

• APL s nízkým nebo středním rizikem = počáteční počet WBC ≤ 10 000 / mikroL;
• Vysoce rizikový APL = počáteční počet WBC> 10 000 / microL.

Bezpečnost a účinnost ATO u dětí ve věku do 17 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje o dětech do 5 let a údaje o starších dětech jsou omezené: v jedné analýze bylo sedm pacientů do 18 let (v rozmezí 5 až 16 let) léčeno ATO v doporučené dávce 0,15 mg / kg / den a pět pacientů dosáhlo úplné odpovědi.

Míry odpovědi jiných podtypů AML na ATO nebyly zkoumány. Studie s ATO pokračují a v budoucnu mohou existovat různé další aplikace tohoto činidla při léčbě rakoviny.

ATO + ATRA jako indukční terapie

Léčba APL se liší od léčby jiných typů AML. První krok léčby, známý jako indukce, si klade za cíl dosáhnout remise a zahrnuje nutkání abnormálních buněk APL, promyelocytů, aby rostly do normálnějších buněk.

All-trans-retinová kyselina, nebo ATRA, je nechemoterapeutický lék, který se často používá k indukci, protože nutí maligní promyelocyty dozrávat na neutrofily. Jedná se o sloučeninu, která souvisí s vitaminem A. Samotná ATRA však obecně nestačí k navození remise - to znamená, že samotná remise s ATRA bývá krátkodobá a trvá jen několik měsíců .

Proto se ATRA obvykle kombinuje s jinými látkami k vyvolání remise u lidí s APL. ATRA v kombinaci s chemoterapií založenou na antracyklinech je standardní léčbou, pro kterou jsou k dispozici nejrozsáhlejší klinické zkušenosti a největší množství údajů.

Existuje značný zájem o použití ATO (je-li k dispozici) s ATRA místo standardního chemoterapie na bázi antracyklinů. Zpočátku to bylo považováno za možnost pro lidi, kteří nemohli tolerovat chemoterapii založenou na antracyklinech. Údaje z nedávných klinických studií však naznačují, že kombinace ATRA + ATO může přinést výsledky, které jsou stejně dobré, ne-li lepší než standardní režimy kombinující ATRA s chemoterapií - u správných typů pacientů.

Většina údajů ATRA + ATO pochází ze studií, ve kterých lidé měli APL s nízkým rizikem a APL se středním rizikem; je k dispozici méně informací o tom, jak by se ATRA + ATO mohla srovnávat s chemoterapií ATRA + u pacientů s vysoce rizikovým APL.

Konsolidační terapie

Stejně jako u jiných typů AML dostávají pacienti s APL další léčbu, a to ještě dlouho po dokončení úvodního indukčního režimu a tato pozdější léčba je známá jako konsolidační terapie.

Konkrétní použité lékové režimy částečně závisí na tom, jaké léčby byly podávány jako indukční terapie. Následují příklady konsolidačních terapií:

• Antracyklin + ATRA po několik cyklů (v různých cyklech lze použít různé antracykliny)
• Antracyklin + cytarabin po dobu nejméně 2 cyklů
• ATO po dobu 2 cyklů po dobu přibližně 75 dnů, poté ATRA + antracyklin po dobu 2 cyklů
• ATRA plus ATO po několik cyklů

Udržovací terapie

U některých pacientů s APL může po konsolidaci následovat udržovací léčba ATRA po dobu nejméně jednoho roku. Někdy se podávají také nízké dávky chemoterapie 6-merkaptopurinu (6-MP) a methotrexátu.

ATO pro jiné weby s chorobami - předběžný výzkum

Úspěchy s ATO v léčbě APL podnítily vědecký zájem o potenciální role ATO v léčbě dalších malignit.

V mnoha případech je výzkum velmi předběžný, někdy omezený na „zkumavky a studie na zvířatech“, nicméně skutečnost, že ATO je zkoumána na tak rozmanitých místech a v různých prostředích, je sama o sobě pozoruhodná.

Následuje ukázka těchto různých směrů výzkumu.

Metastázy plic z rakoviny tlustého střeva

Adoptivní terapie T-buňkami je léčba, která pomáhá imunitnímu systému bojovat s rakovinou a jinými nemocemi. T buňky se shromažďují od pacienta a pěstují se v laboratoři, aby se maximalizovaly šance na úspěšnou reakci imunitního systému, a poté se vloží zpět k pacientovi v boji proti rakovině.

Ve studii na zvířatech od Wanga a kolegů publikované vCílový cílATO v kombinaci s cytotoxickými T buňkami mělo synergický účinek a prodlouženou dobu přežití v modelu plicních metastáz rakoviny tlustého střeva. Wang a vědci poznamenali, že úspěchy s adoptivní terapií T-buňkami se často připisují redukci regulačních T buněk a že ATO může mít pozitivní účinky vyčerpáním těchto buněk.

Metastázy plic z rakoviny jater

Vzhledem k úspěchu ATO v APL se vědci ptali, zda by ATO mohl mít podobný účinek na rakovinu jater. Ukázalo se, že infuze ATO inhibují růst nádoru u rakoviny jater, podle zprávy Lu a kolegů.

Navíc se uvádí, že ATO je účinným léčivem při léčbě plicních metastáz z rakoviny jater se související bolestí při rakovině.Lu a kolegové poznamenali, že studie ukázaly, že ATO může inhibovat invazi a metastázování buněk rakoviny jater inhibicí proteinu zvaného RhoC a že RhoC a jeho „molekula bratrance“, ezrin, se mohou podílet na protinádorové funkci ATO .

Proto se zaměřili na studium mechanismu inhibice metastatických buněk rakoviny jater pomocí ATO. Jako okno sledování použili expresní vzorce ezrinu před a po léčbě ATO a zjistili, že léčba ATO může významně snížit expresi ezrinu u rakoviny jater.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme neboli GBM je rychle rostoucí agresivní nádor na mozku. Toto je typ rakoviny, který vzal život Tedovi Kennedymu, a ten, kterému byl diagnostikován senátor John McCain v roce 2017.

Bylo popsáno, že oxid arsenitý inhibuje, ale neingresuje růst široké škály solidních nádorů, včetně GBM, v klinicky bezpečné dávce (1–2 μM). Yoshimura a kolegové poznamenali, že nízká koncentrace (2 μM) oxidu arzenitého by mohla vyvolat diferenciaci buněk GBM a může také zvýšit účinek jiných protinádorových terapií, pokud se používají v kombinaci s myší studií, a doufá se, že to může představovat nové příležitosti pro budoucí terapie GBM.

Osteosarkom

Osteosarkom je běžná rakovina kostí a míra vyléčení se za posledních 25 až 30 let příliš nepohnula.

Proces nazývaný autofagie označuje lysozomy vašich buněk, které degradují a eliminují agregáty bílkovin a poškozené organely - v zásadě odstraňují odpad, aby byla cytoplazma buňky čistá.

Modulace autofagie byla považována za potenciální terapeutickou strategii pro osteosarkom a předchozí studie ukázala, že ATO vykazuje významnou antikarcinogenní aktivitu.

Wu a kolegové nedávno prokázali, že ATO zvyšuje aktivitu autofagie v experimentálních lidských buňkách osteosarkomu (buněčná linie MG-63). Zajímavé je, že blokování autofagie (užívání drog nebo genetického inženýrství)snížilATO-indukovaná buněčná smrt, což naznačuje, že ATO spouští autofagickou buněčnou smrt v buňkách MG-63.

Wu a kolegové dospěli k závěru: „Souhrnně tyto údaje ukazují, že ATO indukuje smrt buněk osteosarkomu indukcí nadměrné autofagie, která je zprostředkována cestou ROS-TFEB. Tato studie poskytuje nový protinádorový mechanismus léčby ATO u osteosarkomu. “

Slovo od Verywell

Za posledních třicet let se APL změnila z vysoce smrtelné nemoci na vysoce vyléčitelnou. Strategie léčby pomocí ATRA, chemoterapie a nověji ATO jsou považovány za pomocné v těchto pokrokech.

S těmito pokroky však stále existuje určité „nevypořádané území“. Lze zde uvažovat o dlouhodobější bezpečnosti a účinnosti ATO, ačkoli dlouhodobá data s ATO + ATRA, která jsou dosud hlášena, jsou příznivá. Další nevyřešenou oblastí může být upřednostňovaná udržovací terapie v éře ATRA / ATO.