Kdy se HAART stal uměním?

Antiretrovirová terapie se používá k léčbě HIV a skládá se z kombinace léků, které blokují různá stádia replikačního cyklu viru. Tímto způsobem lze virus potlačit na nedetekovatelnou úroveň, kde může tělu ublížit.

Účinnost kombinované antiretrovirové terapie poprvé uvedli vědci v roce 1996 na Mezinárodní konferenci o AIDS ve Vancouveru, kteří tento přístup nazvali HAART (vysoce aktivní antiretrovirová terapie).

V současné době se termín HAART používá méně často a v lékařské literatuře jej do značné míry nahradil zjednodušený ART (antiretrovirová terapie). Změna terminologie není jen o sémantice; odráží posun v cílech a výhodách léčby HIV a krok od toho, co HAART historicky naznačoval.

Před HAART

Když byly v roce 1982 ve Spojených státech identifikovány první případy HIV, vědci spěchali hledat způsoby, jak léčit virus, který měl v moderní medicíně malou přednost.

Trvalo by pět let, než byl první antiretrovirový lék s názvem AZT (zidovudin) schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v březnu 1987. Poskytl veřejnosti první ujištění, že nemoc, která je do značné míry považována za rozsudek smrti, může být jednoho dne kontrolován.

Navzdory časnému průlomu AZT nabídla pouze skromné ​​výhody, což prodloužilo dobu přežití v průměru o 24 měsíců.

Rychlý rozvoj rezistence na léky způsobil, že se droga stále častěji používá, zatímco toxické účinky této drogy často zanechaly u uživatelů těžkou anémii, problémy s játry a další nesnesitelné komplikace.

Do roku 1988 byly rychle schváleny další tři léky - Hivid (ddC, zalcitabin), Videx (ddI, didanosin) a Zerit (d4T, stavudin) - a byly použity v kombinovaných terapiích ve snaze dále prodloužit průměrnou délku života. A i když rozhodně pomáhali, prokázaly se ještě toxičtější než AZT a vyžadovaly komplexní dávkovací režimy, často s více dávkami užívanými po celý den a noc.

Vědci si rychle začali uvědomovat, že tyto léky - a následné léky jako Viramune (nevirapin) a Epivir (3TC, lamivudin) - selhaly, aby dosáhly trvalé kontroly, protože všechny měly podobné mechanismy účinku a blokovaly pouze jednu ze sedmi fází replikační cyklus viru.

Bylo navrženo, že zacílení na další stádia, virus bude mít mnohem méně příležitostí k replikaci a bude potenciálně plně kontrolován. Tento slib se začal realizovat v roce 1995 zavedením nové třídy antiretrovirových léků známých jako inhibitory proteázy (PI).

Příchod HAART

V roce 1995 FDA schválila první inhibitor proteázy zvaný Invirase (saquinavir). Na rozdíl od jiných antiretrovirotik té doby, která blokovala schopnost viru „unést“ genetický aparát buňky a přeměnit ji na továrnu na produkci HIV, PI blokoval schopnost viru sestavovat nové kopie sebe sama ze strukturních proteinů.

Tento přístup typu jedna-dvě se ukázal být bodem obratu v rostoucí pandemii.

Na konferenci ve Vancouveru v roce 1996 bylo oznámeno, že strategickým užíváním tří léků z každé ze dvou tříd bylo možné dosáhnout a udržet nedetekovatelnou virovou zátěž, což účinně uvedlo onemocnění do remise.

Nový přístup byl rychle nazván HAART a okamžitě implementován jako standard péče. V průběhu tří krátkých let se úmrtí na HIV ve Spojených státech a v Evropě propadla o více než 50% - první takový pokles od začátku pandemie.

Přesto HAART zdaleka nebyl dokonalý a průměrná délka života, i když se výrazně zlepšila, byla stále menší než u běžné populace. Na přelomu století mohl 20letý antiretrovirová terapie potenciálně žít do počátku 50. let.

V tomto kontextu „vysoce efektivní“ svědčil o omezeních HAART stejně jako o jeho výhodách.

Za HAART

Do roku 2000 byla omezení dostupných antiretrovirových léků bezprostředně jasná. Navzdory své schopnosti dosáhnout virové suprese mohou být pro uživatele extrémně náročné z několika různých důvodů:

• Inhibitory proteázy té doby byly spojeny s potenciálně závažnými metabolickými účinky, včetně lipodystrofie (někdy deformující redistribuce tělesného tuku), inzulínové rezistence a srdečních arytmií.
• AZT, Zerit a další léky klasifikované jako nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) mohou způsobit těžkou periferní neuropatii a potenciálně život ohrožující laktátovou acidózu.
• Léky té doby byly méně „odpouštějící“ a podléhaly rychlému rozvoji rezistence na léky, pokud bylo dodržování léčby něco méně než dokonalého. Některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) jako Viramune by mohly vyvinout rezistenci pouze s jedinou virovou mutací .
• Některé proteázové inhibitory, jako je Invirase, vyžadovaly tři tobolky každých 8 hodin - což byl plán, který pro mnohé bylo obtížné dlouhodobě udržet.

Problematické byly tyto problémy tak, že HAART byl standardně zpožděn, dokud imunitní funkce neklesla pod určitou prahovou hodnotu (jmenovitě počet CD4 nižší než 350). Zjistilo se, že rizika včasné léčby v té době převažují nad přínosy.

To vše se změnilo v roce 2001 zavedením přípravku Viread (tenofovir-disoproxil-fumarát), nového typu NRTI, který měl mnohem méně vedlejších účinků, dokázal překonat hluboký odpor a vyžadoval pouze jednu pilulku denně.

Do roku 2005, kdy se průměrná délka života zvyšovala a celosvětová úmrtnost klesala, byli vědci schopni prokázat, že léčba HIV v době diagnózy zabránila závažnému a bez HIV spojenému s HIV onemocnění o neuvěřitelných 61%.

Vzhledem k tomu, že se univerzální léčba diagnózy stala celosvětovým novým standardem, začala lékařská komunita používat ART k popisu terapeutického přístupu, který byl nyní více než jen „vysoce účinný“.

UMĚNÍ dnes

Hlavní rozdíl mezi HAART z konce 90. let / začátkem 20. století a s umělou inteligencí dnes spočívá v tom, že HIV lze skutečně považovat za chronický zvládnutelný stav. Nejen, že může 20letému člověku s diagnózou HIV dnes dožít 70 let, ale může tak učinit i pomocí bezpečnějších, déle trvajících a snáze užívaných léků.

Novější drogy a třídy drog

V posledních letech byly vyvinuty novější třídy antiretrovirových léků k napadení viru různými způsoby. Některé zabraňují připojení HIV k hostitelským buňkám (inhibitory vstupu / připojení), zatímco jiné blokují integraci virového kódování do jádra hostitelské buňky (inhibitory integrázy).

Kromě toho byly vytvořeny novější verze PI, NRTI a NNRTI, které nabízejí lepší farmakokinetiku (aktivitu léčiva), méně nežádoucích účinků a lepší profily rezistence na léky.

Jedním z takových příkladů je aktualizovaná verze přípravku Viread s názvem tenofovir-alafenamid (TAF). Spíše než přímé podávání léku je TAF neaktivní „proléčivo“, které tělo přeměňuje na tenofovir. Tím se sníží dávka z 300 mg na 25 mg se stejnými klinickými výsledky a sníží se riziko problémů s ledvinami spojené s užíváním přípravku Viread.

Kombinované léky s fixní dávkou

Dalším pokrokem v terapii je vývoj kombinovaných léků s fixní dávkou (FDC), které mohou dodávat kompletní terapii pouze jednou pilulkou denně. Dnes existuje 13 z těchto all-in-one léků schválených FDA.

Formulace jednotlivých pilulek nejen zlepšily míru adherence, ale bylo prokázáno, že významně snižují riziko závažných onemocnění a hospitalizací ve srovnání s antiretrovirovými terapiemi s více pilulkami.

Předefinování kombinované terapie

Termín HAART je již dlouho synonymem terapie trojitými léky. A i když je pravda, že ART se obvykle skládá ze tří nebo více antiretrovirotik, zlepšená farmakokinetika nyní umožnila léčit HIV pouze dvěma antiretrovirovými léky.

V roce 2019 FDA schválila první kompletní léčbu dvěma léky známou jako Dovato, která kombinuje inhibitor nové generace integrázy nazývaný dolutegravir a starší NRTI nazývaný lamivudin. Kombinace se ukázala být stejně účinná jako standardní triple terapie s menším počtem vedlejších účinků.

Další změnou definice ART na ucho bylo uvolnění injekční terapie známé jako Cabenuva v roce 2021.

Cabenuva je prvníjednou měsíčněterapie schopná dosáhnout trvalé virové suprese jednou injekcí inhibitoru integrázy kabotegraviru a jednou injekcí novějšího NNRTI zvaného rilpivirin.

Pokroky jako tyto předefinují, co ART znamená a co by se z ní nakonec mohlo stát.

Slovo od Verywell

Přestože cíle antiretrovirové terapie zůstávají stejné, ART se dnes jen velmi podobá HAART minulosti. Bez výjimky výhody léčby daleko převažují nad vašimi obavami z léků nebo jejich vedlejších účinků.

Výhody se navíc vztahují na ty, kteří nejsou infikováni. Průzkum mezníků publikovaný ve vydání z roku 2019TheLancetadospěli k závěru, že lidé s HIV, kteří dosáhnou nezjistitelného viru, mají nulovou šanci infikovat ostatní.

Tyto faktory dále poukazují na potřebu testování HIV a ilustrují, proč pracovní skupina USA pro preventivní služby doporučuje jednorázové testování HIV u všech Američanů ve věku od 15 do 65 let v rámci rutinní návštěvy lékaře.