Vitrakvi (larotrectinib) je lék na rakovinu, který byl schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití u pokročilých solidních nádorů u dětí nebo dospělých s fúzními proteiny NTRK. Bylo zjištěno, že má pro mnohé vysokou míru odezvy a dlouhodobé výhody. Na rozdíl od mnoha léků proti rakovině, které jsou navrženy pro použití se specifickými typy rakoviny, může Vitrakvi fungovat u mnoha různých typů.
SDI Productions / Getty Images
Zhruba 1 procento solidních nádorů (ale až 60 procent některých nádorů u dětí) obsahuje genetickou změnu známou jako fúze genu pro neutrofickou receptorovou kinázu (NTRK). Larotrectinib je selektivní inhibitor kinázy receptoru tropomyosinu (TRK), který blokuje působení fúzních proteinů NTRK, které vedou k nekontrolované signalizaci TRK a růstu nádoru. Kromě výhod jsou vedlejší účinky často mírné ve srovnání s mnoha jinými způsoby léčby rakoviny.
Použití
Vitrakvi je indikován k dospělým a dětem, kteří mají fúzi genu NTRK bez známé mutace získané rezistence, kteří mají buď metastatický karcinom, nebo lokálně pokročilý karcinom (pro který by chirurgický zákrok znetvořil) a pro které neexistují uspokojivé alternativní způsoby léčby (nebo pokud rakovina po těchto postupech postupovala).
Diagnózu genové fúze lze stanovit sekvenováním nové generace (viz níže). Právě tento specifický genetický „otisk prstu“ určuje, kdo může na drogu reagovat, což z Vitrakvi dělá cílenou léčbu rakoviny.
Druhy rakoviny
Zatímco v průměru 1 procenta solidních nádorů obsahuje fúzní proteiny NTRK, může být výskyt fúzního genu u některých vzácných typů nádorů, jako je infantilní fibrosarkom a nádory slinných žláz, až 60 procent nebo více. I když se jedno procento může zdát jako malé číslo, fúzní gen byl nalezen ve velmi širokém spektru typů nádorů, které představují velký počet lidí.
Ve studiích vedoucích ke schválení zahrnovaly typy rakoviny, které byly léčeny (a kolikrát byly léčeny) larotrectinibem, řadu různých nádorů.
Jak se to používá?
Vitrakvi se podává dvakrát denně, buď jako tobolky nebo jako perorální roztok. Dávka pro dospělé je 100 mg dvakrát denně a pokračuje se v ní, dokud nedojde k progresi nádoru nebo do omezení vedlejších účinků léčby.
Výzkumné studie
Vitrakvi byl schválen jako výsledek tří klinických studií u dospělých a dětí, které prokázaly výraznou účinnost.
Jedna studie publikovaná vThe New England Journal of Medicinesledovalo 55 dospělých a dětí ve věku od 4 měsíců do 76 let. V této studii byla míra odpovědi 75 procent (podle nezávislého radiologického přehledu) a 80 procent podle vyšetřovatele odpovědi. Zatím není známo, jak dlouho bude reakce pokračovat, protože medián doby odezvy (doba, po které by 50 procent rakoviny pokročilo a 50 procent by bylo stále pod kontrolou) nebylo dosaženo při 8,3 měsících sledování.
Stupeň odpovědi se lišil, 13% úplných odpovědí, 62% částečných odpovědí a 9% se stabilním onemocněním. Více než polovina lidí zůstala po jednom roce bez progrese.
Při prvním zahájení léčby byl medián doby, než byla zřejmá odpověď, 1,8 měsíce.
Zatímco odpovědi jako tyto nemusí pro některé znít zásadně, je důležité si uvědomit, jak se liší od tradičních způsobů léčby, jako je chemoterapie. S chemoterapií by většině lidí trvalo přibližně 6 měsíců, než by pokročily v případech pokročilého karcinomu.
Pediatrická studie
Další studie publikovaná vOnkologie lancetyzkoumali účinnost larotrectinibu u kojenců, dětí a dospívajících ve věku od 1 měsíce do 21 let a zjistili 90% míru odpovědi u dětí, které měly nádory s fúzním genem.
To bylo pozoruhodné, protože tyto děti měly všechny metastatické nebo lokálně pokročilé solidní tumory nebo tumory mozku / míchy, které buď progredovaly, relapsovaly, nebo vůbec nereagovaly na aktuálně dostupné terapie.
Děti, které byly léčeny, ale neměly fúzní gen, neměly objektivní odpověď.
Zatímco většina studovaných lidí měla metastatické nádory, dvě z dětí měly nemetastatický, ale lokálně pokročilý infantilní fibrosarkom, u kterého by konvenční léčba vedla ke ztrátě končetiny. Nádory u těchto dětí se zmenšily natolik, že byly schopny podstoupit operaci šetřící končetiny s léčebným záměrem, a po 6 měsících sledování zůstaly bez rakoviny.
Existuje několik klinických studií podporovaných Národním institutem pro rakovinu, které dále zkoumají drogu a její účinky na různé typy a stadia rakoviny.
Jak mutují geny
Cílené terapie jsou léky, které se zaměřují na specifické cesty nebo receptory, které rakovina používá k růstu. Tyto terapie se liší od chemoterapeutických léků (léků určených k eliminaci všech rychle se dělících buněk) v tom, že se konkrétně zaměřují na rakovinu. Z tohoto důvodu mají cílené terapie často méně vedlejších účinků než chemoterapie.
Geny
Naše DNA je tvořena chromozomy a na těchto chromozomech jsou tisíce genů. Geny lze považovat za „kód“, který se používá k vytvoření všeho od barvy očí až po proteiny podílející se na růstu buněk.
Mutace
V mutacích mohou být vkládána, mazána nebo přeskupována různá „písmena“, aby tento kód vysvětlil nesprávnou zprávu pro výrobu proteinu. Ve fúzních genech je část jednoho genu fúzována s jiným genem. Existují dva typy těchto genetických změn souvisejících s rakovinou, včetně:
- zděděné nebo zárodečné mutace, což jsou abnormální geny, s nimiž se člověk narodí. Některé z nich mohou někoho předurčovat k rozvoji rakoviny. (Příkladem jsou mutace genu BRCA spojené s rakovinou prsu.)
- získané nebo somatické mutace, což jsou změny, ke kterým dochází po narození v reakci na environmentální karcinogeny nebo jednoduše v důsledku normálních metabolických procesů buněk. Když dojde k genetickým změnám v genech, které kódují proteiny, které regulují růst rakovinných buněk (mutace řidiče), může se vyvinout rakovina.
Geny pro rakovinu
Mutace ve dvou typech genů mohou vést k rozvoji rakoviny (a často jsou přítomny genetické změny v obou).
Dva typy genů, které vedou k rakovině
- Geny potlačující nádory
- Onkogeny
Geny potlačující nádory kódují proteiny, které opravují poškozenou DNA v buňkách, nebo buňku vylučují, pokud ji nelze opravit. Pokud nebudou tyto buňky opraveny, mohou se z nich stát rakovinné buňky. Geny potlačující nádory jsou často autosomálně recesivní, což znamená, že obě kopie musí být mutovány nebo změněny, aby se mohlo vyskytnout riziko rakoviny. Geny BRCA jsou příklady genů potlačujících nádor.
Onkogeny jsou často autozomálně dominantní a podílejí se na růstu a dělení buněk. Když jsou tyto geny abnormální, lze je vizualizovat jako řídící proteiny, které tlačí dolů na urychlovač automobilu (udržují dělení buněk), aniž by se zastavily.
Režim akce
Zatímco mnoho cílených terapií cílí na specifické mutace v rakovinných buňkách (které následně kódují abnormální proteiny), Vitrakvi se zaměřuje na proteiny, které vznikají fúzí genu neurotrofního receptoru tyrosinkinázy (NTRK).
Kinázy receptoru pro tropomyosin (TRK) jsou skupinou signálních proteinů, které se podílejí na růstu buněk. Když jsou geny, které vytvářejí tyto proteiny, abnormálně fúzovány s jiným genem, může být gen „zapnut“, což vede k signálům, které způsobují růst rakoviny.
Larotrectinib může inhibovat tyto abnormální signály, takže rakovina již neroste. V současné době je larotrectinib jediným selektivním inhibitorem TRK, který je studován.
Přesná medicína
Léky jako Vitrakvi (larotrektinib) jsou důležitou součástí takzvané přesné medicíny. Přesná medicína je přístup, který se zaměřuje na konkrétní informace o nádoru člověka (například o genetických změnách diskutovaných výše) k diagnostice a léčbě rakoviny. To je v kontrastu s „univerzálním“ přístupem k léčbě rakoviny na základě samotného typu buňky.
Počet lidí s rakovinou, kteří by mohli mít prospěch z precizní medicíny, se liší podle typu nádoru, odhaduje se však, že všechny kombinované terapie precizní medicíny (včetně larotrektinibu) mohou v současné době fungovat až u 40 až 50 procent lidí celkově.
Možnosti léčby precizní medicíny se obvykle hodnotí na základě typu nádoru, ale nyní se to mění. Keytruda (pembrolizumab) byla první precizní léčbou používanou u různých typů rakoviny a nyní je druhým larotrektinib.
Molekulární profilování
Abychom věděli, zda někdo s rakovinou může mít prospěch z přesné medicíny, je důležité si uvědomit nejen typ nebo podtyp rakoviny, ale také přítomné molekulární a genetické změny. Například u většiny lidí s diagnostikovanou chorobou (kdokoli, kdo má nemalobuněčný karcinom plic) se nyní doporučuje molekulární testování (genové profilování) rakoviny plic.
Sekvenování nové generace
Zatímco testy na specifické genové mutace mohou být prováděny pro specifické druhy rakoviny, detekce genetických změn v nádorech, jako je fúzní gen NTRK, vyžaduje sekvenování nové generace. Toto testování je mnohem komplexnější a hledá mutace, genovou amplifikaci a fúze (jako jsou fúze TRK), na které mohou být současné léky zaměřitelné.
Fúzní gen NTRK byl nalezen v 80. letech, ale až po dostupnosti sekvenování nové generace mohli vědci otestovat přítomnost tohoto genu u různých druhů rakoviny.
Změny, jako je fúzní gen NTRK, se označují jako „tumor agnostické“, což znamená, že je lze nalézt u mnoha různých typů rakoviny.
Vedlejší efekty
Vedlejší účinky léčby rakoviny jsou mnohým dobře známy, zejména ty, které souvisejí s chemoterapií. Naštěstí byly vedlejší účinky spojené s larotrectinibem relativně málo a mírné. Nežádoucí účinky jsou odstupňovány na stupnici od 1 do 5, přičemž 5 je nejhorší. Ve studiích mělo 93 procent pacientů vedlejší účinky klasifikované jako stupeň 1 nebo 2, 5 procent mělo příznaky stupně 3 a nebyly zaznamenány žádné účinky stupně 4 nebo 5.
Ještě důležitější je, že ani jeden člověk nemusel kvůli vedlejším účinkům vysadit léky a pouze 13 procent z tohoto důvodu vyžadovalo snížení dávky. I když byla dávka u těchto lidí snížena, droga nebyla o nic méně účinná.
Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří:
- Anémie (17 až 22 procent)
- Zvýšené jaterní funkční testy (22 až 44 procent)
- Přírůstek hmotnosti (4 procenta)
- Snížený počet bílých krvinek (21 procent)
U některých pacientů bylo zjištěno, že extrémní nevolnost a pokles ejekční frakce jsou dalšími vedlejšími účinky, které se vyskytly během 28 dnů po studii.
Získaný odpor
Rezistence je důvodem, proč většina druhů rakoviny postupuje při léčbě, jako je cílená léčba, a u 11 procent studovaných lidí se vyvinula rezistence vedoucí k progresi onemocnění.
Předpokládá se, že rezistence je nejčastěji způsobena získanými mutacemi, které mění NTRK, a doufejme (jak jsme viděli u několika dalších cílených terapií), že budou vyvinuty léky druhé a třetí generace v této kategorii pro ty, kteří čelí rezistenci.
Náklady
Náklady na larotrectinib, stejně jako nedávno schválené léky proti rakovině, jsou značné. Je obtížné ocenit tuto drogu, zejména proto, že není k dispozici žádná jiná současná droga, která by se jí podobala.
Je důležité ověřit si u svého poskytovatele zdravotní péče, jaké léčby vaše pojištění kryje.
Slovo od Verywell
Vitrakvi (larotrectinib) je jedinečný v tom, že může působit na mnoho různých typů rakoviny a uspokojit potřeby rozmanité populace lidí. Také se zdá, že poskytuje dříve neviditelnou účinnost pro některé vzácné typy nádorů, jako je dětský fibrosarkom.
Přesná medicína umožňuje lékařům léčit rakovinu na základě molekulárních rozdílů v nádorech, nejen v buňkách pozorovaných pod mikroskopem. A konečně, pro ty, kteří jsou frustrovaní z toho, jak dlouho trvá výzkum a vývoj nových léků proti rakovině, je larotrectinib prototypem léku, který se rychle dostal k těm, kteří mohou těžit z průlomového označení a zrychleného schválení.
Co je přesná medicína?.jpg)
