dlerick / Getty Images
Když byly poprvé představeny v roce 2015, nová třída anti-cholesterolových léků - inhibitory PCSK9 - vyvolala v tisku, a dokonce i v kardiologické komunitě, velký rozruch. Ukázalo se, že první inhibitory PCSK9 schválené FDA - Repatha (evolucumab) a Praluent (alirocumab) - jsou extrémně účinné při snižování LDL cholesterolu („špatného“ cholesterolu) a mnoho odborníků bylo optimistických, že tyto léky se ukáží jako skvělá alternativa pro lidi, kteří měli potíže s užíváním nebo by raději nebrali statiny.
Od té doby (jak je tomu často u nových, vysoce nabízených léků) bylo toto počáteční nadšení zmírněno zkušenostmi a kliničtí lékaři vyvinuli realističtější očekávání ohledně inhibitorů PCSK9.
Dvě hlavní klinické studie nyní ukázaly definitivní přínos pro Repathu (evolokumab) a Praluenta (alirokumab) při snižování závažných kardiovaskulárních příhod. V reakci na cenové obavy výrobci léčiv také snížili ceny těchto léků a rozšířili programy slev, čímž se staly cenově dostupnějšími.
Jak fungují inhibitory PCSK9?
Inhibitory PCSK9 jsou monoklonální protilátky, které se vážou na enzym regulující cholesterol zvaný proprotein konvertáza subtilisin / kexin 9 "(PCSK9) a inhibují jej. Porušením enzymu PCSK9 může tato skupina léků výrazně snížit cirkulující hladiny LDL cholesterolu. Funguje to jako tento:
Povrch jaterních buněk obsahuje receptory LDL, které vážou cirkulující částice LDL (které obsahují LDL cholesterol) a odstraňují je z krve. Jak částice LDL, tak receptory LDL jsou poté přesunuty do jaterních buněk, kde jsou částice LDL rozděleny. Receptory LDL se poté vracejí na povrch jaterních buněk, kde mohou „zachytit“ více částic LDL.
PCSK9 je regulační protein, který se také váže na LDL receptory v jaterních buňkách. LDL receptory vázané PCSK9 nejsou recyklovány zpět na povrch buňky, ale místo toho jsou rozloženy uvnitř buňky.
PCSK9 proto omezuje schopnost jater odstranit LDL cholesterol z krevního řečiště. Inhibicí PCSK9 tyto nové léky účinně zlepšují schopnost jater odstraňovat LDL cholesterol z oběhu a snižují hladinu LDL v krvi.
Když se k léčbě vysokými dávkami statinu přidá inhibitor PCSK9, hladiny LDL cholesterolu se běžně snižují pod 50 mg / dl a často na 25 mg / dl nebo méně.
Inhibitory PCSK9
Když byl regulační protein PCSK9 objeven počátkem roku 2000, vědci okamžitě poznali, že inhibice tohoto proteinu by měla mít za následek podstatně snížené hladiny LDL cholesterolu. Farmaceutické společnosti okamžitě zahájily závod o vývoj inhibitorů PCSK9.
Je působivé, že toto soustředěné úsilí tak rychle vedlo k vývoji a schválení účinných inhibitorů PCSK9. Oba dostupné léky - Repatha vyvinutá společností Amgen a Praluent vyvinutá společností Sanofi a Regeneron - jsou monoklonální protilátky. Výhodou monoklonální protilátky je, že je navržena tak, aby měla účinek pouze na cílový protein (v tomto případě PCSK9) a teoreticky alespoň nikde jinde.
Oba dostupné léky musí být podávány subkutánní injekcí (jako je inzulínová terapie) a jsou podávány jednou nebo dvakrát za měsíc.
Klinické studie s inhibitory PCSK9
Počáteční klinické studie byly prováděny s evolukumabem (studie OSLER) a s alirokumabem (studie ODYSSEY), jejichž cílem bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost těchto nových léků.
V těchto studiích dostalo jeden nebo druhý z těchto léků více než 4 500 pacientů, u nichž se ukázalo, že je obtížné léčit hladiny cholesterolu. Pacienti byli randomizováni tak, aby dostávali buď inhibitor PCSK9 spolu se statinovým lékem, nebo samotný statinový lék. Všimněte si, žežádní pacienti nebyli léčeni pouze inhibitorem PCSK9. Všichni účastníci studie dostávali statiny.
Výsledky ve všech těchto studiích byly podobné - LDL cholesterol byl snížen u pacientů užívajících inhibitor PCSK9 asi o 60% ve srovnání s kontrolními skupinami léčenými samotným statinem. Tyto rané studie nebyly konkrétně navrženy k měření zlepšení kardiovaskulárních výsledků, ale pozorované výsledky u lidí randomizovaných k užívání inhibitoru PCSK9 vypadaly slibně.
Na konci roku 2016 studie GLAGOV ukázala, že u 968 lidí s onemocněním koronárních tepen (CAD), kteří byli randomizováni k léčbě buď evolokumabem plus statinem nebo samotným statinem, došlo u osob užívajících evolokumab (průměrně) k 1% snížení objemu jejich aterosklerotických plaků - docela příznivý výsledek.
První velká studie navržená k vyhodnocení klinických výsledků na inhibitoru PCSK9, studie FOURIER, byla zveřejněna počátkem roku 2017. Tato velká studie zahrnovala více než 27 000 lidí s CAD a znovu je randomizovala k podávání evolokumabu plus statinu versus samotný statin. Po průměrné době sledování 22 měsíců se klinické výsledky ve skupině s evolokumabem významně zlepšily ze statistického hlediska, i když jen v mírném rozsahu. Konkrétně bylo riziko infarktu sníženo o 1,5%, riziko nutnosti invazivní léčby také o 1,5% a riziko cévní mozkové příhody o 0,4%. Výskyt úmrtí nebyl významně snížen. I když je pravděpodobné, že se rozsah klinického přínosu zlepší s delší dobou sledování, zdokumentování jistého případu bude trvat ještě několik let.
V listopadu 2018 byly zveřejněny výsledky studií ODYSSEY-OUTCOMES pro alirocumab: vědci nakonec zjistili, že riziko opakujících se kardiovaskulárních příhod bylo nižší u těch, kteří dostávali alirocumab, než u těch, kteří dostávali placebo.
Nežádoucí účinky s inhibitory PCSK9
V klinických studiích s inhibitory PCSK9 měla většina pacientů alespoň některé vedlejší účinky - hlavně kožní reakce v místě vpichu, ale nežádoucí účinky zahrnovaly také bolest svalů (podobně jako vedlejší účinky statinů na svaly) a neurokognitivní problémy (konkrétně amnézii) a poškození paměti). V počátečních studiích byl tento druhý vedlejší účinek pozorován u zhruba 1 procenta pacientů randomizovaných k inhibitoru PCSK9.
Výskyt kognitivních problémů, i když nízký, vyvolal určité varovné příznaky. V dílčí studii studie FOURIER nebyly žádné významné rozdíly v kognitivních funkcích mezi lidmi, kteří dostávali evolokumab plus statin, ve srovnání s lidmi, kteří dostávali samotný statin. Otázkou však zůstává, zda zvýšení hladiny cholesterolu na velmi nízkou hladinu po dlouhou dobu může zvýšit riziko kognitivního poklesu, ať už se k tomu užívají jakékoli léky. Pro lepší zvládnutí této důležité otázky je opět zapotřebí dlouhodobějšího sledování.
Perspektivy inhibitorů PCSK9
Inhibitory PCSK9 se mohou ukázat jako zásadní průlom v léčbě cholesterolu a snižování kardiovaskulárního rizika. Navzdory veškerému nadšení, které vyjadřuje mnoho kardiologů, bychom však měli prozatím udržet věci ve správné perspektivě.
Zaprvé, zatímco kardiovaskulární výsledky těchto nových léků se zdají být významně zlepšeny (v relativně krátkodobých studiích), rozsah dosavadního zlepšení není příliš velký. Bude nutné provést dlouhodobější sledování, aby bylo možné skutečně zjistit, jaký přínos tyto léky přinášejí - a zejména to, zda nakonec poskytnou dlouhodobý přínos pro úmrtnost.
Zadruhé, stejně jako všechny moderní „návrhové léky“ (léky šité na míru pro konkrétní molekulární cíl), jsou inhibitory PCSK9 stále drahé. Jejich použití, přinejmenším v počátečních letech, bude téměř jistě omezeno na lidi, kteří jsou vystaveni velmi vysokému riziku a jejichž riziko nelze podstatně snížit statiny - například lidé s familiární hypercholesterolemií.
Zatřetí, i když se o těchto lécích hovoří jako o náhradě za léčbu statiny, měli bychom pečlivě poznamenat, že dosavadní klinické studie je používalynavícstatiny, a ne místo statinů. Ve skutečnosti tedy nemáme žádná klinická data, která by nám řekla, zda se z nich mohou stát životaschopné náhražky statinu.
Za čtvrté, zatímco bezpečnostní profil léků PCSK9 zatím vypadá slibně, zůstávají otevřené otázky; zejména pokud jde o to, zda se může dlouhodobé zvyšování hladiny cholesterolu na velmi nízkou hladinu ukázat jako alespoň částečně kontraproduktivní, zejména pokud jde o kognitivní funkce.
Slovo od Verywell
Inhibitory PCSK9 jsou novou třídou léků snižujících hladinu cholesterolu, které jsou velmi účinné při snižování hladiny cholesterolu, přinejmenším ve spojení se statinovým lékem. Ukázaly se jako velmi užitečné u lidí s obtížně léčitelným cholesterolem a podle nejnovějších klinických studií již neexistuje nejistota ohledně toho, jak dobře a jak moc zlepšují klinické výsledky.
-is-used.jpg)
