Rodiny náchylné k rakovině: Li-Fraumeniho syndrom

Syndrom Li-Fraumeni nebo LFS je genetický stav, který predisponuje jednotlivce k řadě různých druhů rakoviny. U lidí s LFS se tyto druhy rakoviny vyvinou často dříve, než je typické pro běžnou populaci. Může také existovat větší riziko druhého nebo následného karcinomu v LFS.

Tento syndrom byl poprvé rozpoznán v několika rodinách, u nichž se v raném věku vyvinula široká škála různých druhů rakoviny, zejména sarkomů. Navíc se zdálo, že u členů rodiny se v průběhu života vyvine více nových a odlišných druhů rakoviny. Frederick Li a Joseph Fraumeni Jr. byli lékaři, kteří poprvé ohlásili tyto nálezy v roce 1969, a tak dostal LFS své jméno.

Proč vyšší riziko rakoviny?

Lidé s Li-Fraumeniho syndromem mají vyšší riziko rakoviny, protože zdědili takzvanou zárodečnou mutaci v důležitém genu zvanémTP53.

Mutace zárodečné linie je genetická změna, ke které došlo v zárodečné linii rodičů postiženého jedince - to znamená, že mutace se zpočátku vyskytuje v buňkách vaječníků nebo varlat, které způsobují vznik vajíček a spermií. Mutace v těchto buňkách jsou jedinými druhy mutací, které lze přenést přímo na potomky v době početí, kdy se vajíčko a sperma setkají a vytvoří zygotu. Mutace zárodečné linie tedy ovlivní každou buňku v těle nového potomka; na rozdíl od toho se somatické mutace v určitém okamžiku někde u jednotlivce vyvinoupokoncepce, nebo mnohem, mnohem později a ovlivňují proměnlivý počet buněk v těle.

Klíčové zárodečné mutace v rodinách s LFS jsou ty, které ovlivňují funkciTP53gen. Ve světě výzkumu rakovinyTP53 gen je tak kritický, že se mu říká „strážce genomu“.

TP53 je gen potlačující nádor - to je gen, který chrání buňku před jedním krokem na cestě k rakovině. Když tento gen mutuje tak, že nepracuje tak, jak má, nebo pokud je jeho funkce výrazně snížena, může buňka pokročit v rakovinu, často v kombinaci s dalšími genetickými změnami. Testování naTP53 zárodečné mutace byly poprvé vyvinuty v roce 1990, kdy byla potvrzena souvislost mezi p53 a LFS. Od té doby bylo v celém USA téměř 250 mutacíTP53 gen.

Mutace v jiném genu, hCHK2, byla také spojována s LFS; jeho význam je však nejasný. Gen hCHK2 je gen potlačující nádor, který se aktivuje v reakci na poškození DNA. Tuto mutaci nese pouze malý počet rodin a postižené mají podobný rozsah malignit jako ty s mutacemi TP53.

Jak vysoké je riziko?

Odhaduje se, že celkově má ​​osoba s LFS 50% šanci na rozvoj rakoviny ve věku 40 let a až 90% šanci do 60 let. Pokud máte LFS, vaše individuální riziko částečně závisí o tom, zda jste muž nebo žena, přičemž ženy mají obecně vyšší riziko než muži.

Pokud se podíváte na celoživotní riziko rakoviny u mužů a žen s LFS ve věku 50 let, riziko vzniku rakoviny se rozpadá následovně: 93% u žen a 68% u mužů. Pokud se u nich rozvine rakovina, mají ženy také sklon k rozvoji této rakoviny v dřívějším věku: v průměru 29 let ve srovnání s 40 lety u mužů.

Vyšší riziko u žen je podle studie Mai a kolegů způsobeno hlavně rakovinou prsu s časným nástupem. Tito vědci také zjistili, že u žen, které měly pozitivní test naTP53mutace, rakovina prsu byla zdaleka nejčastější malignitou. Kumulativní výskyt rakoviny prsu byl přibližně 60% do věku 60 let. Ve stejné studii se riziko rakoviny prsu významně zvýšilo během 20. let ženy, což potvrzuje, že screening rakoviny prsu počínaje 20. rokem života je dobrou praxí u žen s LFS.

Tato úroveň rizika proTP53mutace je srovnatelná s mutacemi u žen se zárodečnými mutacemi v BRCA1 a BRCA2 - geny, které se dostaly do popředí díky mediálním zprávám o genetickém testování mutací BRCA1 / 2 a preventivních mastektomiích (celebrity jako Angelina Jolie).

Jaké jsou hlavní druhy rakoviny?

U každého jedince se může kdykoli objevit jakákoli rakovina. Je však známo, že lidé s LFS mají časné diagnózy rakoviny a vysoké celoživotní riziko několika „základních“ druhů rakoviny, včetně následujících:

• Osteosarkom - nejběžnější typ rakoviny, který začíná v kostech
• Sarkomy měkkých tkání - typ rakoviny, která se vyvíjí z určitých tkání, jako jsou tuky, svaly, nervy, vláknité tkáně, krevní cévy nebo hluboké tkáně kůže
• Rakovina prsu s časným nástupem
• Mozkové nádory
• Leukémie - rakovina krvetvorných buněk
• Kortikální karcinom nadledvin - rakovina kůry nadledvin, která je vnější vrstvou nadledvin (nadledviny leží nad ledvinami a hrají důležitou roli v různých hormonálních funkcích)

Ve studii Kleihues z roku 1997 byl nejčastěji identifikovaným sarkomem u LFS osteosarkom, což odpovídá 12,6% případů, následované nádory na mozku (12%) a sarkomy měkkých tkání (11,6%). Ze sarkomů měkkých tkání byly nejčastěji identifikovány rhabdomyosarkomy. Mezi další uváděné méně časté sarkomy patří fibrosarkomy (které již nejsou považovány za skutečnou entitu), atypické fibroxantomy, leiomyosarkomy, orbitální liposarkomy, sarkomy vřetenových buněk a nediferencované pleomorfní sarkomy. Hematologické neoplazmy nebo rakoviny krve (jako je akutní lymfoblastická leukémie a Hodgkinův lymfom) a adrenokortikální karcinomy se vyskytovaly s frekvencí 4,2%, respektive 3,6%.

Protože bylo identifikováno více rodin s genetickými mutacemi typickými pro LFS, bylo zapleteno mnohem více rakovin.

Spektrum rakoviny LFS se rozšířilo a zahrnovalo melanom, plíce, gastrointestinální trakt, štítnou žlázu, vaječníky a další druhy rakoviny.

Na základě tradičních hodnocení se riziko rozvoje sarkomu měkkých tkání a rakoviny mozku zdá být největší v dětství, zatímco riziko osteosarkomu může být nejvyšší během dospívání a riziko rakoviny prsu u žen se významně zvyšuje kolem 20. roku věku a pokračuje do starších dospělost. Tyto statistiky se však mohou změnit, protože se vyvíjejí postupy testování genů pro predispozici k rakovině.

Jak je definován Li-Fraumeniho syndrom?

Pro tento syndrom existují různá kritéria a definice. Některé jsou inkluzivnější než jiné. Klasická LFS je nejpřísnější definicí, protože vyžaduje diagnózu sarkomu před dosažením věku 45 let, zatímco následující definice, jako jsou Chompretova kritéria, se pokoušejí zahrnout do vývoje vědeckých poznatků o typech a věcích nádorů při diagnostice.

Klasická kritéria LFS:

• Je vám diagnostikován sarkom (typ rakoviny, který zahrnuje buňky svalového / kosterního / kloubního / tukového původu) před dosažením věku 45 let a
• Mějte příbuzného prvního stupně (rodiče, sourozence nebo dítě) s jakoukoli rakovinou diagnostikovanou před dosažením věku 45 let a více
• Mějte dalšího příbuzného prvního nebo druhého stupně (včetně tety, strýce a dalších) s diagnostikovanou rakovinou před 45 lety nebo s diagnostikovaným sarkomem v jakémkoli věku.

Kritéria podobná Li-Fraumeni (LFL):

• Kritéria LFL vrhají širší síť, aby zahrnovala další typy rakoviny a zahrnují některé příbuzné diagnostikované po 45 letech, a používají se dvě různé definice:
• Definice břízy: Máte diagnostikovánu dětskou rakovinu nebo sarkom, nádor na mozku nebo adrenokortikální karcinom diagnostikovaný před dosažením věku 45 let a máte příbuzného prvního nebo druhého stupně s typickou rakovinou Li-Fraumeni (sarkom, rakovina prsu, nádor na mozku, adrenokortikální karcinom nebo leukémie) v jakémkoli věku a mají příbuzného prvního nebo druhého stupně s jakoukoli rakovinou před dosažením věku 60 let.
• Definice úhořů: Máte dva příbuzné prvního nebo druhého stupně s malignitami souvisejícími s Li-Fraumeni (sarkom, rakovina prsu, mozkový nádor, leukémie, adrenokortikální nádor, melanom, rakovina prostaty, rakovina pankreatu) v jakémkoli věku.

Kritéria Chompret:

• Máte nádor patřící do spektra nádorů Li-Fraumeni (sarkom měkkých tkání, osteosarkom, premenopauzální karcinom prsu, mozkový tumor, adrenokortikální karcinom, leukémie nebo bronchoalveolární karcinom plic) před věkem 46 let a máte alespoň jeden první nebo druhý - relativní příbuzný s nádorem Li-Fraumeni (kromě rakoviny prsu, pokud máte rakovinu prsu) před 56 lety nebo s více nádory nebo
• Máte několik nádorů (kromě několika nádorů prsu), z nichž dva patří do spektra nádorů Li-Fraumeni a první se vyskytl před 46 lety nebo
• Je vám diagnostikován adrenokortikální karcinom nebo nádor choroidního plexu bez ohledu na rodinnou anamnézu.

Podle přehledu LFS od Schneidera a kolegů má minimálně 70% klinicky diagnostikovaných jedinců (tj. Pomocí výše uvedených definic) identifikovatelnou škodlivou zárodečnou mutaci vTP53gen potlačující nádor.

Léčba rakoviny

Pokud má jedinec s LFS rakovinu, doporučuje se rutinní léčba rakoviny, s výjimkou rakoviny prsu, kde se doporučuje mastektomie namísto lumpektomie, aby se snížilo riziko druhého karcinomu prsu a zabránilo se radiační terapii.

Pacientům s LFS se doporučuje vyhnout se radiační terapii, kdykoli je to možné, aby se snížilo riziko sekundárních malignit vyvolaných radiací. Pokud je však záření považováno z lékařského hlediska za nezbytné ke zlepšení šance na přežití z dané malignity, může být použito podle uvážení ošetřujícího lékaře a pacienta.

Screening a dohled

Roste výzva odborníků k vytvoření konsensu o tom, jak by měly být rodiny s FLS vyšetřovány a pečovány. Přestože se věda rychle vyvíjí, bohužel ve všech oblastech dosud neexistuje shoda.

Četnost škodlivýchTP53 mutace v obecné populaci nejsou známy a skutečná frekvence FLS není známa. Odhady se pohybují mezi 1 z 5 000 a 1 z 20 000. Jak prochází více rodinTP53testování, může být skutečná prevalence LFS jasnější.

Řešení rizika rakoviny prsu

Ve Spojených státech doporučují pokyny National Comprehensive Cancer Network (NCCN) roční MRI prsu u pacientů s FLS ve věku 20–29 let a roční MRI a mamografii od 30 do 75 let. V Austrálii národní směrnice doporučují, aby byla nabízena bilaterální mastektomie; jinak se doporučuje roční MRI prsu od 20 do 50 let. Schon a kolegové doporučují, aby u žen bez rakoviny s mutací v mozku byla zvážena možnost snížení rizika bilaterální mastektomie nebo screeningu prsu.TP53 gen.

Doporučení NCCN

Na základě zjištění, že riziko rakoviny prsu se po druhém desetiletí významně zvyšuje, byla zahrnuta doporučení, že bilaterální mastektomii je třeba zvažovat od 20 let. Roční riziko rakoviny prsu vrcholí kolem 40–45 let a poté klesá, takže bilaterální mastektomie je méně pravděpodobné, že bude přínosem pro ženy starší 60 let.

• Povědomí o prsu počínaje věkem 18 let s pravidelným a důsledným samovyšetřováním prsu.
• Klinické vyšetření prsu každých 6–12 měsíců, počínaje 20. rokem věku
• Věk 20–29 let, každoroční screening MRI prsu s kontrastem
• Věk 30–75 let, každoroční screening MRI prsu s kontrastem a mamogram s ohledem na tomosyntézu
• Věk> 75 let, management by měl být zvažován individuálně.
• Pro ženy sTP53mutace, kteří jsou léčeni na rakovinu prsu a kteří neměli oboustrannou mastektomii, měl by pokračovat screening s každoroční MRI prsu a mamografem, jak je popsáno výše.
• Když se diskutuje o možnosti mastektomie snižující riziko, měla by existovat rada ohledně stupně ochrany, stupně rizika specifického pro věk rakoviny, možností rekonstrukce a konkurenčních rizik jiných druhů rakoviny. Do těchto diskusí by měly být zahrnuty psychosociální, sociální a kvalitativní aspekty podstoupení mastektomie snižující riziko.

Řešení dalších rizik rakoviny

Doporučení NCCN

• Komplexní fyzikální vyšetření včetně neurologického vyšetření s vysokým indexem podezření na vzácné druhy rakoviny a druhé malignity u přeživších rakoviny každých 6–12 měsíců.
• Kolonoskopie a horní endoskopie každé 2–5 roky počínaje věkem 25 let nebo 5 let před nejbližší známou rakovinou tlustého střeva v rodině (podle toho, co nastane dříve).
• Roční dermatologické vyšetření počínaje 18 lety.
• Každoroční MRI celého těla
• Každoroční MRI mozku může být provedeno jako součást celotělového MRI nebo jako samostatná zkouška.

Další formy detekční a dohledové činnosti

U dospělých s LFS proběhla pilotní studie pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) / CT, která detekovala nádory u tří z 15 jedinců. Tyto PET-CT skeny, i když jsou skvělé pro hledání určitých nádorů, také zvyšují ozáření pokaždé, když jsou provedeny, takže tato metoda skenování byla zastavena a přesunula se na MRI celého těla u dospělých sTP53škodlivé varianty.

Několik výzkumných skupin začalo používat intenzivní screeningový program, který zahrnuje rychlé MRI celého těla, MRI mozku, ultrazvukové vyšetření břicha a laboratorní testy funkce kůry nadledvin. Tento druh programu sledování může zlepšit přežití lidí s LFS detekcí nádorů dříve, než se objeví příznaky, ale je zapotřebí více studií, které by ukázaly, že tento druh režimu funguje u dospělých a dětí s LFS.

Jedinci s LFS byli dotázáni na jejich postoje ke sledování rakoviny a zdá se, že většina věří v hodnotu sledování pro detekci nádorů v rané fázi. Rovněž hlásili pocit kontroly a bezpečnosti spojený s účastí v programu pravidelného sledování.

Testování dětí na mutace TP53

Je možné otestovat děti a dospívající na charakteristické mutace LFS, ale vyvstaly otázky ohledně možných rizik, výhod a omezení, včetně toho, že chybí osvědčené strategie dozoru nebo prevence a obavy ohledně stigmatizace a diskriminace.

Doporučuje se testovat jednotlivce mladší 18 letTP53 patogenní varianty lze provést v rámci programu, který poskytuje předtestové i posttestové informace a poradenství.