Přes více než 35 let výzkumu vědci dosud nenalezli lék na virus lidské imunodeficience (HIV): virus, který způsobuje syndrom získané imunodeficience (AIDS).
Antiretrovirová terapie (ART) byla velkým průlomem, který pomáhá potlačit virus, ale není to léčba. A přestože se vyskytlo několik dobře uveřejněných případů, kdy se údajně HIV vyléčilo - včetně případu Timothy Browna, alias berlínského pacienta -, stále musí existovat přístup, který dokáže důsledně a bezpečně jednotlivě vyhubit HIV. , tím méně v globálním měřítku. I přesto dochází k pokroku.
TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images
Výzvy
Existuje několik důvodů, proč najít lék na HIV / AIDS byla tak dlouhá cesta výzvou za výzvou. HIV je tak složitý, mnohostranný, neustále se měnící virus, takže je obtížné držet krok.
Některé ze současných obecných výzev, kterým čelí výzkum HIV, zahrnují:
- Oslovení populací nejvíce ohrožených infekcí a přenosem HIV
- Zajištění toho, aby výzkum probíhal s plně informovaným souhlasem účastníků, což znamená, že plně rozumí rizikům i výhodám studie
- Vývoj bezpečných a účinných kandidátů na vakcíny proti HIV k testování prostřednictvím klinických studií s lidskými i nelidskými primáty
- Lepší porozumění mechanismům imunitní odpovědi u lidí
- Při zohlednění komorbidit HIV ve výzkumu by tedy každá potenciální léčba prospěla co největšímu počtu lidí
- Zvýšené zaměření na studium remise pozorované u vzácných pacientů, kteří ukončili léčbu
- Přesné definování toho, co se rozumí pod pojmem „léčba“ HIV
- Snižování stigmatu, které stále obklopuje HIV, s cílem minimalizovat jeho dopad na účast na výzkumu HIV
- Lepší porozumění tomu, jak účinně léčit infekce HIV a zvládat selhání léčby
Redukce přenosu
I když to není „léčba“ sama o sobě, strategie „léčba jako prevence“ (TasP) - zahrnující užívání každodenních léků proti HIV - byla vysoce účinná při snižování přenosu u těch, kteří již HIV pozitivní jsou.
V roce 2020 bylo navíc oznámeno, že průměrná délka života lidí s HIV ve Spojených státech byla stejná jako u těch, kteří nikdy nebyli nakaženi tímto virem - ačkoli si užívali mnohem méně let dobrého zdraví.
V ideálním případě bude dalším krokem vývoj bezpečné a účinné vakcíny proti HIV, avšak v cestě pokroku ve výzkumu bude v současnosti stát několik výzev.
Genetická variabilita
Jednou z nejvýznamnějších překážek při vytváření široce účinné vakcíny proti HIV je genetická rozmanitost a variabilita samotného viru.
Výzva cyklu replikace
Místo toho, aby se vědci mohli soustředit na jediný kmen HIV, musí počítat se skutečností, že se replikuje tak rychle, což může způsobit mutace a nové kmeny. Replikační cyklus HIV trvá o něco více než 24 hodin.
A i když je proces replikace rychlý, není to nejpřesnější - pokaždé produkuje mnoho mutovaných kopií, které se poté spojí a vytvoří nové kmeny, když se virus přenáší mezi různými lidmi.
Například v HIV-1 (jeden kmen HIV) existuje 13 odlišných podtypů a podtypů, které jsou geograficky propojeny, s 15% až 20% variací v rámci podtypů a variacemi až 35% mezi podtypy.
Je to nejen výzva při vytváření vakcíny, ale také proto, že některé mutované kmeny jsou rezistentní na ART, což znamená, že někteří lidé mají agresivnější mutace viru.
Latentní nádrže
Kromě neustále se vyvíjejících a mutujících kmenů HIV je další výzvou při vývoji vakcíny něco, čemu se říká latentní rezervoáry. Ty vznikají během nejranějšího stadia infekce HIV a mohou účinně „skrýt“ virus před imunitní detekcí i účinky ART.
To znamená, že pokud je léčba někdy zastavena, může být latentně infikovaná buňka znovu aktivována, což způsobí, že buňka začne znovu produkovat HIV.
Zatímco ART může potlačit hladinu HIV, nemůže eliminovat latentní zásobníky HIV - což znamená, že ART nemůže vyléčit infekci HIV.
Imunitní vyčerpání
S dlouhodobou infekcí HIV je spojena také výzva spočívající v imunitním vyčerpání. Jedná se o postupnou ztrátu schopnosti imunitního systému rozpoznat virus a zahájit odpovídající reakci.
Jakýkoli typ vakcíny proti HIV, léčby AIDS nebo jiné léčby musí být vytvořen s přihlédnutím k vyčerpání imunity a hledání způsobů řešení a kompenzace snižujících se schopností imunitního systému člověka v průběhu času.
Časný pokrok
Zatímco pokrok v léčbě HIV byl pomalý, na cestě stále přetrvávaly záblesky naděje, což naznačuje, že vědci se mohou přibližovat k široce účinné léčbě.
Berlínský pacient
Snad dosud nejznámějším případem byl Timothy Brown, známý také jako „berlínský pacient“, který je považován za první osobu, která byla „funkčně vyléčena“ z HIV.
Navzdory své přezdívce se Brown narodil ve Spojených státech, ale byla mu diagnostikována HIV v roce 1995 během studia v Německu. O deset let později mu byla diagnostikována akutní myeloidní leukémie (AML) a vyžadoval transplantaci kmenových buněk, aby měl šanci přežít rakovinu.
Když lékaři zjistili, že Brown souhlasil s 267 dárci (mnoho lidí nenajde ani jednu shodu), rozhodli se použít jednoho, který měl mutaci nazvanou CCR5-delta 32, která byla považována za schopnou vyvolat imunitu proti HIV.
Tři měsíce po jeho transplantaci v únoru 2007 již nebyl v Brownově krvi zjištěn HIV. A zatímco nadále trpěl komplikacemi s leukémií - a vyžadoval další transplantace kmenových buněk - Brownova infekce HIV se nevrátila. To platilo až do jeho smrti v roce 2020 z leukémie.
Lékaři v Brigham and Women's Hospital v Bostonu se pokusili použít podobnou techniku transplantace kmenových buněk u dvou pacientů v letech 2008 až 2012 - i když bez použití dárců s mutací delta 32. Přestože pacienti zpočátku zaznamenali 10 a 13 měsíců nedetekovatelné hladiny HIV, oba následně prošli virovým reboundem.
Londýnský pacient
Byla zveřejněna studie z roku 2019 poskytující podrobnosti týkající se druhé osoby - Adama Castilleja, tentokrát známého jako „londýnský pacient“ -, který se také zdá být funkčně vyléčen z HIV.
Jeho situace byla podobná situaci Browna v tom, že měl rakovinu, podstoupil chemoterapii k vymazání imunitního systému a poté podstoupil transplantaci kmenových buněk pomocí dárcovských buněk s genetickou mutací, která vede k imunitě proti HIV.
Dosud existují klinické důkazy o tom, že Castillejo je v remisi HIV-1 po dobu 30 měsíců bez detekovatelného viru schopného replikace, i když není jasné, zda bude pokračovat.
A i když použití transplantace kmenových buněk k produkci imunity proti HIV mohlo být pro Browna a Castilleja úspěšné, není to něco, co by se v současné podobě v běžné klinické praxi brzy využilo.
Tento vícestupňový proces je nejen nákladný, ale také zahrnuje příliš mnoho potenciálních rizik a škod pro pacienta.
Protože Brown i Castillejo oba měli rakovinu a stejně potřebovali transplantaci kmenových buněk, hledání dárce s mutací delta 32 mělo smysl. Není však schůdnou možností, aby někdo bez rakoviny podstoupil tento konkrétní postup léčby.
Navzdory praktickým omezením léčby tyto případy nabídly vědcům poznatky, které významným způsobem pokročily ve výzkumu léčby HIV.
Genová terapie založená na kmenových buňkách
Jedním typem léčby, který vykazuje počáteční potenciál, je genová terapie založená na kmenových buňkách - přístup, který byl do značné míry informován Brownovým případem.
Jeho cílem je rekonstituovat člověka s imunitním systémem HIV transplantací geneticky upravených hematopoetických kmenových buněk s anti-HIV geny, které se mohou nejen samoobnovovat, ale také se mohou množit a diferencovat na zralé imunitní buňky.
V rané fázi výzkumu genové terapie založené na kmenových buňkách došlo k určitému úspěchu.
Studie z roku 2018 zahrnující opice makaka prasat infikované HIV zjistila, že transplantace genově upravených kmenových buněk dokázala významně snížit velikost jejich spících „virových rezervoárů“, které by se mohly znovu aktivovat a produkovat další kopie viru.
Od té doby došlo u primátů k dalšímu pokroku. Podle studie z roku 2021 vědci stanovili vzorec, který předpovídá ideální dávku kmenových buněk potřebnou k léčbě HIV.
Stále pracujte
Ačkoli tento přístup ukázal slib u primátů, není v žádném případě replikovatelný v globálním měřítku.
Nyní je cílem replikovat účinky Brownových a Castillejových transplantací kmenových buněk u jiných lidí, ale bez toxicity, že je nejprve nutné podstoupit chemoterapii.
Široce neutralizující protilátky
Některé z dosud nejslibnějších modelů vakcín zahrnují široce neutralizující protilátky (bNAb) - vzácný typ protilátek, který je schopen cílit na většinu variant HIV.
BNAb byly poprvé objeveny u několika elitních kontrolorů HIV - u lidí, u nichž se zdá, že mají schopnost potlačit virovou replikaci bez ART a nevykazují žádné známky progrese onemocnění. Některé z těchto specializovaných protilátek, jako je VRC01, jsou schopné neutralizovat více než 95% variant HIV.
V současné době se výzkumníci vakcín pokoušejí stimulovat produkci bNAb.
Studie z roku 2019 zahrnující opice ukazuje slib. Po podání jediné dávky vakcíny proti HIV se u šesti z 12 opic ve studii vyvinuly protilátky, které významně zpozdily infekci a ve dvou případech jí dokonce zabránily.
bNAbs zobrazující slib
Tento přístup je stále v raných fázích pokusů na lidech, ačkoli v březnu 2020 bylo oznámeno, že vědci mohli poprvé navrhnout vakcínu, která přiměla lidské buňky ke generování bNAb.
Toto je pozoruhodný vývoj po letech minulých studií, které byly až do tohoto bodu potlačeny nedostatkem robustní nebo specifické odpovědi bNAb.
Zrušení latence
Dokud vědci nebudou schopni „vyčistit“ latentní zásobníky HIV, je nepravděpodobné, že by jakýkoli vakcínový nebo terapeutický přístup virus zcela vymýtil.
Některá činidla, včetně inhibitorů HDAC používaných v terapii rakoviny, se ukázala slibná, ale dosud nebyla schopna dosáhnout vysoké úrovně clearance bez rizika toxicity. Kromě toho si vědci nejsou jisti, jak rozsáhlé jsou tyto nádrže.
Přesto se doufá, že kombinace látky zvracení latence s vakcínou (nebo jinými sterilizačními látkami) může uspět s léčivou experimentální strategií známou jako „kick-and-kill“ (aka „shock-and-kill“). to je v současné době vyšetřováno.
Strategie Kick-and-Kill
Jedná se o dvoustupňový proces:
- Za prvé, léky zvané latence-reverzní látky se používají k reaktivaci latentního HIV skrývajícího se v imunitních buňkách (část „kop“ nebo „šok“).
- Poté, jakmile jsou imunitní buňky znovu aktivovány, může imunitní systém těla - nebo léky proti HIV - cílit a zabít reaktivované buňky.
Samotná činidla reverzující latenci bohužel nejsou schopna zmenšit velikost virových rezervoárů.
Další strategie zvrácení latence může zahrnovat inhibitory PD-1, jako je Keytruda (pembrolizumab), které se ukázaly jako slibné při čištění virových rezervoárů a při potencionálním zvrácení imunitní vyčerpání.
PD-1 působí jako imunitní kontrolní bod a je přednostně exprimován na povrchu trvale infikovaných buněk. Ale v tomto okamžiku stále není jasné, zda PD-1 hraje funkční roli v latenci HIV a přetrvávání rezervoáru.
Slovo od Verywell
I když dochází k pokroku při dosahování léčby HIV, je příliš brzy říci, kdy může dojít k průlomu.
Vědci naštěstí udělali velké pokroky v prevenci HIV - zejména prostřednictvím preexpoziční profylaxe (nebo PrEP). Myšlenkou projektu PrEP je poskytnout lidem s vysokým rizikem přenosu HIV, kteří však nejsou nakaženi, příležitost zabránit tomu, aby k tomu nedocházelo užíváním pilulky jednou denně. Při správném a důsledném používání snižuje PrEP riziko přenosu HIV na sex přibližně o 99% a injekční užívání drog o 74%.
Ale dokud nebude nalezen lék, nejlepším výsledkem pro lidi s HIV je antiretrovirová léčba, která může snížit riziko onemocnění spojeného s HIV a udržet průměrnou délku života - pro osoby ve Spojených státech - v délce podobné těm, kteří ne mít HIV.
-works-for-stroke.jpg)
.jpg)
-is-treated.jpg)
