Mozaiková vakcína: Průlom HIV, na který jsme čekali?

Vědci se již více než 35 let snaží vyvinout vakcínu proti HIV, doposud však při testování na lidech zaznamenali pouze čtyři pokroky. Pouze jeden z nich - přístup založený na duální vakcíně testovaný ve studii RV144 v Thajsku v roce 2006 - prokázal dokonce částečnou účinnost.

Výzvy vývoje vakcín proti HIV jsou dobře známy a zahrnují zejména schopnost viru uniknout imunitní obraně těla. Schopnost HIV rychle mutovat vedla k obrovskému množství virových kmenů, které dosud nedokázaly neutralizovat jednotlivé nebo dokonce duální vakcíny.

Z tohoto důvodu nový model vakcíny - známý jako režim založený na mozaice - znovu vzbuzuje naděje mezi vědci po hodně medializovaných neúspěchech studií AIDVAX v roce 2003, studie STEP v roce 2007 a studie HVTN505 v roce 2013.

Co jsou mozaikové vakcíny?

Tento nový přístup k preventivní vakcíně se liší od předchozích modelů v tom, že není omezen pouze na převládající virové kmeny.

Vakcína proti mozaice místo toho odebírá kousky různých virů HIV a kombinuje je, aby vyvolala širší imunitní odpověď.

Přední kandidát vyvinutý společností Janssen Pharmaceuticals obsahuje tři imunitní stimulující proteiny (zvané mozaikové antigeny) vytvořené z genů mnoha různých kmenů HIV. Antigeny jsou uloženy v deaktivovaném studeném viru - známém jako adenovirový sérotyp 26 (Ad26) - a dodávány injekcí do svalu.

Pozitivní výsledky studií v rané fázi vedly k rychlému schválení toho, co je pouze pátá studie účinnosti II. Fáze za 35 let. Alternativně známá jako studie HVTN705 nebo Imbokodo (slovo Zulu pro „brus“ používané v písni rezistence proti apartheidu), bude mozková vakcína Ad26 testována na 2 600 neinfikovaných ženách ve věku 18 až 35 let v Jižní Africe , Malawi, Mozambik, Zambie a Zimbabwe.

Doufáme, že kandidát na vakcínu proti mozaice zlepší 31% účinnost studie RV144, jejíž výsledky byly považovány za nedostatečné pro prevenci HIV ve velkém měřítku.

Vědecké důkazy

Vzrušení kolem mozaikové vakcíny Ad26 bylo z velké části podněcováno výzkumem publikovaným vLancetv roce 2018, která hodnotila účinky vakcíny jak u lidí, tak u opic rhesus.

Studie fáze I / II, známá jako studie APPROACH, zahrnovala 393 neinfikovaných dospělých ve věku 18 až 50 let z 12 klinik ve východní Africe, Jižní Africe, Thajsku a Spojených státech. Každý účastník byl náhodně vybrán, aby dostal jednu ze sedmi kombinací vakcín nebo placebo.

Počáteční injekce byla podána měsíc před studií a poté znovu ve 12, 24 a 48 týdnech. V některých případech byla začleněna další vakcína, včetně vakcíny gp140, která má podobný design jako kandidát na vakcínu RV144.

Vyšetřovatelé z PŘÍSTUPU uvedli, že po 96 týdnech byla mozaiková vakcína nejen dobře snášena, ale vyvolala imunitní odpověď proti HIV bez ohledu na použitou kombinaci vakcín. Nejsilnější odpověď byla pozorována u těch, kterým byly podány vakcíny Ad26 i gp140.

Ještě slibnější byly výsledky pozorované v paralelní opičí studii. Za tímto účelem bylo 72 opicím rhesus injikováno mozaikovou vakcínou Ad26 a vystaveno při šesti různých příležitostech SIV, opičí verzi HIV. Navzdory vysoce rizikové expozici bylo 67% očkovaných opic schopno zůstat bez SIV.

Dosud byly výsledky studie u lidí i opic většinou pozitivní.

Výzvy a omezení

Po úspěchu studie APPROACH bude studie HTVN705 / Imbokodo využívat mozaikové vakcíny Ad26 i gp140. Každý účastník dostane celkem šest očkování, počáteční dávku při registraci, po které následuje další dávka ve třetím měsíci a dvojitá dávka v šesti a 12 měsících.

Každá žena bude rutinně sledována po dobu 24 až 36 měsíců a bude kontrolována vedlejší účinky léčby nebo HIV sérokonverze (infekce). Výsledky se očekávají až v roce 2021.

Na základě toho, co víme, je nepravděpodobné, že duální vakcíny budou plně ochranné. Vzhledem k velké rozmanitosti HIV je pravděpodobné, že některé varianty uniknou neutralizaci a vytvoří útočiště, známé jako rezervoáry, v buňkách a tkáních těla.

Vědci doufají, že mozaikové antigeny „naučí“ imunitní systém identifikovat a blokovat některé virulentnější virové kmeny, i když mutují. Pokud se pokus ukáže být dokonce mírně úspěšný - prevence HIV o více než 50 procent - může být dopad na novou míru infekce obrovský.

V roce 2017 bylo HIV infikováno přibližně 1,8 milionu lidí ročně, což je zhruba 50 000 nových infekcí denně. S touto chorobou žilo 36,7 milionu lidí, přičemž 21 milionů dostávalo antiretrovirovou terapii.

S penězi přispívajícími k celosvětovému úbytku HIV je vakcína - i když mírně účinná - považována některými za jedinou realistickou naději na konečné ukončení pandemie. Právě v této souvislosti je zkouška HTVN705 / Imbokodo považována za zásadní.

Další studie vakcín

Zatímco velká část mediálního zaměření byla věnována soudu Imokodo, probíhají další neméně důležitá vyšetřování. Některé se zaměřují na vývoj preventivní vakcíny, zatímco jiné jsou zamýšleny jako terapeutické, což znamená, že jsou schopny pomáhat při kontrole HIV, v ideálním případě, bez nutnosti užívání drog.

Kromě studie Imbokodo probíhají na lidech pokusy o dva koncepty preventivních vakcín:

1. Protilátkou zprostředkovaná ochrana (AMP).
2. Vakcína známá jako ALVAC, dříve používaná ve studii RV144.

Protilátkově zprostředkovaná prevence (AMP)

Protilátkou zprostředkovaná prevence (AMP) je přístup, kterým se vědci snaží identifikovat a replikovat podmnožinu přirozeně se vyskytujících imunitních buněk, známých jako široce neutralizující protilátky (bNAbs), které jsou schopné zabíjet širokou škálu podtypů HIV.

Nejpokročilejší z těchto výzkumů zahrnuje protilátku VRC01, o které je známo, že ve studiích se zkumavkami zabíjí více než 90 procent kmenů HIV. Zatímco časná vyšetřování pasivní imunizace protilátek VRC01 nedosahovala dobrých výsledků - poskytuje pouze krátkodobou kontrolu infekce - jsou zkoumány další potenciálně silnější bNAb, včetně protilátky N6, která je schopna neutralizovat 96 procent všech variant.

V současné době probíhá v 10 zemích na třech kontinentech další studie týkající se používání protilátek VRC01 jako prostředku prevence HIV, známá jako profylaxe před expozicí HIV (PrEP).

Studie známá jako studie AMP bude zahrnovat dvě samostatné studie fáze IIb - jednu zahrnující homosexuální, bisexuální a transsexuální muže v Brazílii, Peru a USA a druhou zahrnující ženy v subsaharské Africe. Výsledky se očekávají v roce 2020.

Sledování RV144

Studie RV144 navzdory svým nedostatkům odhalila některé klíčové mechanismy, kterými se vyvíjejí současné modely vakcín. Tato studie zahrnovala dvě vakcíny:

1. Vakcína AIDSVAX, typ, který sám o sobě selhal v roce 2003.
2. Novější vakcína s názvem ALVAC dodávaná s postiženým virem canarypox.

Duální vakcíny společně poskytly první důkazy významné ochrany neinfikovaných osob. Je smutné, že studie RV144 a následné studie RV305 prokázaly, že účinek byl krátkodobý, klesající z míry 60 procent o 12 měsíců na 31 procent o 42 měsíců.

Díky tomu se ukázalo, že specifické imunitní odpovědi z vakcíny ALVAC jsou tak přesvědčivé, že v Jižní Africe v současné době probíhá nová studie nazvaná HVTN702 nebo studie Uhambo (Zulu pro „cestu“).

Cílem studie je otestovat účinnost vakcíny ALVAC při prevenci HIV v kombinaci s posilovačem vakcíny gp120. Studie fáze IIb / III, probíhající od listopadu 2016, zahrnovala 5400 neinfikovaných mužů a žen. ALVAC bude dodán v úvodní intramuskulární injekci následované posilovačem o 12 měsíců později. Výsledky se očekávají v roce 2020.

Výzkum léčby HIV

Kromě prevence vědci pokračují ve zkoumání jak funkčních léků, tak sterilizačních léků na HIV.

• Jeden, při kterém léčba nebo pravděpodobně kombinace léčby virus spíše reguluje než eradikuje.

• Ten, který úplně uvolňuje a zabíjí všechny virové částice, což je strategie známá jako „kick-kill“.

Obě léčby používají podobný přístup, protože zahrnují dva teoretické kroky:

1. Proplachování latentních nádrží, kde se skrývá HIV.
2. Použití léku, vakcíny nebo imuno-terapeutického činidla ke kontrole nebo usmrcení plně exponovaného viru.

I když jsme pokročili v určování, které nástroje jsou potřebné k dosažení léčby, samotné nástroje ve výzkumu zaostaly. Například se ukázalo, že inhibitory HDAC používané k léčbě rakoviny jsou účinné při „vyhazování“ HIV z jeho rezervoárů, ale doposud byly schopny dosáhnout pouze částečného vymizení.

Aby byly léky účinné, je třeba dávky zvýšit na toxické hladiny. Ale ani tehdy neexistuje záruka, že by se uvolnily všechny částice.

Podobně nám zbývá několik let od vývoje jakéhokoli farmaceutického přípravku, vakcíny nebo imuno-terapeutického činidla (nebo kombinace látek) schopného plně neutralizovat HIV ve všech jeho formách.

Novější kandidáti na inovativní léčiva jsou v současné době vyšetřováni, včetně ABX464 (který dosáhl 25 až 50 procent clearance rezervoárů HIV v raných stadiích na lidech) a vakcíny HIV Conserv (lék stimulující imunitu, který poskytl důkaz funkční Kontrola HIV).