Zkoumání hypotézy cholesterolu

Většina kardiologů a odborníků na lipidy již dlouho souhlasila s „hypotézou cholesterolu“. Hypotéza o cholesterolu, jednoduše řečeno, je, že zvýšená hladina LDL cholesterolu v krvi je přímou příčinou aterosklerózy. Proto je přijetí opatření ke snížení hladin LDL cholesterolu důležitým krokem ke snížení rizika vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění.

Po celá desetiletí na nás odborníci naléhali, abychom změnili své stravovací návyky, jejichž cílem je snížit hladinu cholesterolu, a farmaceutické společnosti utratily několik miliard dolarů za vývoj léků na snížení hladiny cholesterolu. Hypotéza o cholesterolu se zakořenila nejen mezi lékaři a medicínsko-průmyslovým komplexem, ale také mezi širokou populací.

Může být tedy překvapením, když slyšíme, že mnoho odborníků na lipidy a kardiologů se nyní ptá, zda je hypotéza o cholesterolu koneckonců pravdivá. Zatímco debata mezi odborníky o hypotéze o cholesterolu se z velké části odehrává v zákulisí, a nikoli ve veřejné sféře, nijak to nesnižuje ráznost a vášeň argumentu. Navzdory veřejným prohlášením některých významných odborníků tedy hypotéza o cholesterolu zjevně není „ustálenou vědou“.

Hypotéza cholesterolu

Hypotéza o cholesterolu je založena na dvou důležitých pozorováních. Za prvé, patologové již dávno ukázali, že usazeniny cholesterolu jsou hlavní složkou aterosklerotických plaků. Zadruhé, epidemiologické studie - zejména Framingham Heart Study - ukázaly, že lidé s vysokou hladinou cholesterolu v krvi mají významně větší riziko následných kardiovaskulárních onemocnění.

V 90. letech pak randomizované klinické studie prokázaly, že vybrané skupiny lidí se zvýšenou hladinou cholesterolu dosáhly zlepšených klinických výsledků, když byly jejich hladiny LDL cholesterolu sníženy statinovými léky. U mnoha odborníků tyto studie jednou provždy prokázaly hypotézu o cholesterolu.

Nové otázky ohledně hypotézy cholesterolu

Během následujících let však byla hypotéza o cholesterolu zpochybněna. Zatímco několik randomizovaných klinických studií se statinovými léky nadále silně podporuje hypotézu o cholesterolu, řada dalších studií snižujících hladinu cholesterolu, které ke snížení hladiny cholesterolu používají jiné léky než statiny, neprokázala klinický přínos.

Problém je v tom, že pokud by hypotéza o cholesterolu byla skutečně pravdivá, pak by nemělo záležet na tom, který lék se používá ke snížení hladiny cholesterolu; jakákoli metoda snižování cholesterolu by měla zlepšit klinické výsledky.

Ale to není to, co bylo vidět. Studie, ve kterých byly hladiny LDL cholesterolu podstatně a významně sníženy pomocí niacinu, ezetimibu, sekvestrantů žlučových kyselin, fibrátů, inhibitorů CETP, hormonální substituční léčby u žen po menopauze a nízkotučných dietne byl schopen prokázat lepší kardiovaskulární výsledky. V některých z těchto studií byl skutečně zaznamenán podstatně horší kardiovaskulární výsledek při léčbě, a to i přes zlepšené hladiny cholesterolu.

Jako obecná synopse dosud provedených studií snižujících hladinu cholesterolu je třeba říci, že snížení hladiny cholesterolu pomocí statinů zřejmě zlepšuje kardiovaskulární výsledky, ale jejich snižování jinými intervencemi ne. Tento výsledek silně naznačuje, že výhody snižování cholesterolu pozorované při léčbě statiny jsou specifické pro samotné statiny a nelze je zcela vysvětlit pouhým snížením LDL cholesterolu. Z tohoto důvodu je dnes hypotéza o cholesterolu, přinejmenším v její klasické podobě, ve vážných pochybnostech.

Rostoucí pochybnosti o hypotéze o cholesterolu se v roce 2013 staly velmi veřejnými, a to zveřejněním nových pokynů k léčbě cholesterolu. V zásadním rozporu s předchozími pokyny pro cholesterol verze z roku 2013 upustila od doporučení snížit LDL cholesterol na konkrétní cílové hladiny. Pokyny se místo toho zaměřily pouze na rozhodování o tom, kteří lidé by měli být léčeni statiny. Ve skutečnosti pro většinu pacientů tyto pokyny obecně doporučovaly, aby se ke snížení hladiny cholesterolu neužívaly statinové léky. Přinejmenším mlčky tyto pokyny opustily klasickou hypotézu o cholesterolu, a tak vyvolaly v kardiologické komunitě obrovskou polemiku.

Důvody pro úplné opuštění hypotézy o cholesterolu

Případ prohlašování za mrtvou hypotézu o cholesterolu zní takto: Pokud byl vysoký LDL cholesterol skutečně přímou příčinou aterosklerózy, mělo by snížení hladiny LDL cholesterolu jakoukoli metodou zlepšit kardiovaskulární výsledky.Ale po skóre klinických studií snižujících hladinu cholesterolu s použitím mnoha různých látek snižujících hladinu cholesterolu nebyl tento očekávaný výsledek takový, jaký byl dosud viděn. Hypotéza o cholesterolu tedy musí být špatná.

Statiny představují zvláštní případ, pokud jde o terapii snižující hladinu cholesterolu. Statiny mají kromě snížení hladiny cholesterolu mnoho účinků na kardiovaskulární systém a tyto další účinky (které dohromady představují stabilizaci aterosklerotických plaků) by mohly vysvětlit mnoho, ne-li většinu, jejich skutečného klinického přínosu. Zdá se, že léky, které snižují hladinu cholesterolu, aniž by měly tyto další vlastnosti stabilizující plaky, nemají tento přínos. Je proto rozumné předpokládat, že statiny ve skutečnosti nezlepšují kardiovaskulární riziko snížením hladiny cholesterolu, ale spíše to mohou činit prostřednictvím těchto dalších ne-cholesterolových účinků.

Zdá se, že mnoho lékařů a spravedlivý počet odborníků na cholesterol jsou připraveni přijmout tento způsob myšlení a úplně opustit hypotézu o cholesterolu.

Případ pouhé revize hypotézy cholesterolu

Jiní odborníci - pravděpodobně většina - stále rozhodně nesouhlasí s myšlenkou, že hladiny cholesterolu nejsou tak důležité. Zastávají tento názor kvůli prostému faktu, že bez ohledu na to, jak to řešíte, pokud jde o aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, na cholesterolu záleží.

Aterosklerotické plaky jsou jednoduše naplněny cholesterolem. Máme také silné důkazy o tom, že cholesterol, který končí v placích, je tam dodáván částicemi LDL. Kromě toho existují alespoň některé důkazy o tom, že když snížíte hladinu LDL cholesterolu v krvi na velmi nízkou hladinu, můžete dokonce začít zvrátit aterosklerotický proces - a zmenšit plaky. Vzhledem k této řadě důkazů se zdá velmi předčasné tvrdit, že na hladinách cholesterolu nezáleží.

I když je třeba zcela jasně revidovat původní hypotézu na cholesterol, taková je povaha hypotéz. Hypotéza není nic jiného než funkční model. Jak se dozvíte více, změníte model. Z tohoto důvodu je čas revidovat a neopustit hypotézu o cholesterolu.

Revidováno k čemu?

Zdá se jisté, že cholesterol je důležitý při tvorbě aterosklerotických plaků. Rovněž se zdá jasné, že i když zvýšený LDL cholesterol v krvi silně koreluje s rizikem aterosklerózy, příběh má více než jen hladinu v krvi.

Proč u některých lidí s vysokou hladinou LDL cholesterolu nikdy nevznikne významná ateroskleróza? Proč někteří lidé s „normálními“ hladinami LDL cholesterolu mají rozšířené aterosklerotické plaky plné cholesterolu? Proč snížení hladiny LDL cholesterolu jedním lékem zlepšuje výsledky, zatímco snížení hladiny LDL cholesterolu jiným lékem ne?

Nyní je zcela zřejmé, že důležité nejsou jen samotné hladiny cholesterolu v krvi - je to také typ a chování lipoproteinových částic, které cholesterol přenášejí. Zejména jde o to, jak a kdy různé lipoproteinové částice interagují s endotelem cév, aby podpořily (nebo zpomalily) tvorbu plaku. Například nyní víme, že částice LDL cholesterolu mají různé „příchutě“. Některé jsou malé, husté částice a jiné velké, „načechrané“ částice, přičemž u první z nich je mnohem větší pravděpodobnost vzniku aterosklerózy než u druhé. Kromě toho jsou částice LDL, které se oxidují, relativně toxické pro kardiovaskulární zdraví a je mnohem pravděpodobnější, že zhorší aterosklerózu. Make-up a „chování“ našich LDL částic se zdá být ovlivněno našimi úrovněmi aktivity, typem stravy, kterou jíme, hladinami hormonů, jaké léky nám jsou předepisovány, a pravděpodobně dalšími faktory, které dosud nebyly definovány.

Vědci se rychle učí mnohem více o různých lipoproteinových částicích a o tom, co je nutí chovat se různými způsoby a za různých okolností.

V určitém okamžiku budeme pravděpodobně mít novou, revidovanou hypotézu o cholesterolu, která zohlední naše nové poznání chování LDL, HDL a dalších lipoproteinů - chování, které určuje, kdy a kolik cholesterolu, který nesou, je začleněn do plaků . A taková revidovaná hypotéza (bude užitečná) navrhne nové způsoby, jak změnit chování těchto lipoproteinů za účelem snížení kardiovaskulárních onemocnění.

A co inhibitory PCSK9?

Někteří odborníci tvrdí, že klinické výsledky nyní uváděné u inhibitorů PCSK9 zachránily hypotézu o cholesterolu, a zejména že ve světle těchto výsledků není nutná žádná revize hypotézy o cholesterolu.

Tyto studie skutečně ukázaly, že když se k maximální terapii statiny přidá inhibitor PCSK9, bylo obvykle dosaženo velmi nízkých hladin LDL cholesterolu a při těchto nízkých hladinách cholesterolu bylo pozorováno významné zlepšení klinických výsledků.

Tento výsledek ale neznamená, že je tím obnovena klasická hypotéza o cholesterolu. Jedinci studovaní v těchto studiích koneckonců stále dostávali léčbu vysokými dávkami statinu, a proto dostávali všechny „extra“ výhody stabilizující plaky, které statinové léky poskytují. Jejich klinická odpověď tedy nebyla způsobena snížením „čistého“ cholesterolu. Kromě toho příznivé výsledky dosažené s PCSK9 léky + statiny nevyvracejí skutečnost, že snižování hladiny cholesterolu jinými léky a jinými metodami obecně neprojevilo výhodu.

Navzdory výsledkům, které jsou nyní pozorovány u inhibitorů PCSK9, hypotéza o cholesterolu dostatečně nevysvětluje, co bylo pozorováno v klinických studiích.

Sečteno a podtrženo

Zdá se jasné, že klasická hypotéza o cholesterolu - čím nižší jsou vaše hladiny cholesterolu, tím nižší je vaše riziko - je příliš zjednodušující na to, aby vysvětlila rozsah výsledků, které jsme viděli při studiích snižujících hladinu cholesterolu, nebo optimální metody snižování hladiny cholesterolu. kardiovaskulární riziko.

Mezitím jsou odborníci ponecháni na nepohodlném místě, kde je hypotéza, kterou do nás bušili po celá desetiletí, zjevně zastaralá - ale zatím nejsou připraveni na náhradu.

S ohledem na to je důležité si uvědomit, že změny životního stylu a léky předepsané k léčbě koronárních onemocnění, včetně léků snižujících hladinu lipidů, se osvědčily. Nikdy neukončujte léčbu bez předchozí porady s lékařem.