Přehled inhibitorů JAK

Inhibitory Janus kinázy (JAK) jsou skupinou léků, které inhibují aktivitu a reakci jednoho nebo více enzymů Janus kinázy (JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2). Tyto enzymy obvykle podporují zánět a autoimunitu. Interferencí s enzymovými signálními cestami mohou být inhibitory JAK použity k léčbě rakoviny a zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida (RA) a psoriatická artritida (PsA).

Inhibitory JAK přicházejí ve formě pilulek, což je obvykle přitažlivější než nutnost injekce nebo infuze biologického léčiva.

Jiaqi Zhou / Verywell

Ve Spojených státech je v současné době k dispozici jen hrstka inhibitorů JAK.

Oni jsou:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Všechny schválené inhibitory JAK cílí na všechny enzymy JAK. Několik dalších, které jsou v současné době ve vývoji, je selektivních pro určité enzymy JAK.

To, co dělají

Nadměrný zánět může být problémem v podmínkách, jako je RA, rakovina a další zánětlivé stavy.

Cytokiny jsou zánětlivé proteiny, které se váží na receptory imunitních buněk. To signalizuje, že enzymy JAK přidávají do svých receptorů chemický fosfát, který přitahuje signální transduktor a aktivátor transkripčních (STAT) proteinů. Proteiny STAT dále zvyšují zánět.

Nadměrná aktivita tohoto procesu vás může učinit náchylným ke všem druhům autoimunitních onemocnění - stavům, při kterých váš imunitní systém napadá zdravé, normální tkáně v těle.

Enzymy JAK významně přispívají k procesu, který vytváří a udržuje autoimunitu. Blokováním těchto enzymů inhibují inhibitory JAK autoimunitní proces a snižují účinek zpráv přicházejících z cytokinů. To uklidňuje špatně fungující imunitní systém, pomáhá zmírnit zánět a zmírňuje další související příznaky.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz získal souhlas od amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2012 a je jedním z nejčastěji předepisovaných léků ve své třídě.

Použití

Přípravek Xeljanx je schválen pro léčbu:

• Revmatoidní artritida
• Psoriatická artritida
• Ulcerózní kolitida

I když to není v současné době schváleno pro jiná použití, několik studií naznačuje, že Xeljanz může být účinný při léčbě:

• Crohnova nemoc
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriáza
• Atopická dermatitida

Lék může být používán mimo označení pro tyto a další podmínky.

Formulace a dávkování

Lék je dostupný v pilulkách o hmotnosti 5 miligramů (mg) a v tabletě s prodlouženým uvolňováním 11 mg.

Probíhající výzkum

Výzkum vlivu přípravku Xeljanx na psoriázu přinesl pozitivní výsledky.

Analýza roku 2019 vBritish Journal of Dermatologyshromážděné údaje z jedné studie fáze 2, čtyř studií fáze 3 a jedné dlouhodobé prodloužené studie složené z pacientů s psoriázou užívajících tofacitinib. Vědci zjistili, že u pacientů užívajících tofacitinib došlo ke zmírnění příznaků, včetně kožních plaků, což vedlo k lepší kvalita života.

Lék byl dobře snášen a bezpečnost a vedlejší účinky byly podobné těm, které se vyskytly při léčbě antirevmatickým lékem modifikujícím chorobu (DMARD). Dále účastníci, kteří užívali 10 mg denně, vykazovali větší zlepšení než ti, kteří užívali 5 mg denně.

Účinnost léku byla srovnatelná s methotrexátem nebo biologickým Enbrelem (etanercept) v dávce 50 týdně. Vyšší dávka byla srovnatelná s dávkou Enbrelu 100 mg týdně.

Autoři dospěli k závěru, že přípravek Xeljanz má podobný poměr přínosů a rizik jako jiná systémová léčba a je lepší volbou pro lidi, kteří upřednostňují perorální léčbu před injekční biologií.

Xeljanz pro revmatoidní artritidu

Výzkum zveřejněný v lednu 2019Lancetnaznačuje, že inhibitory JAK jsou nejbezpečnější a nejúčinnější léčbou alopecie areata, autoimunitního stavu, který způsobuje vypadávání vlasů ve skvrnách. Předpokládá se, že léky blokují klíčové signální dráhy odpovědné za aktivitu onemocnění.

Olumiant (baricitinib)

FDA schválila společnost Olumiant v roce 2018.

Použití

Přípravek Olumiant je schválen pro dospělé se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, kteří dříve neměli adekvátní odpověď na léčbu methotrexátem nebo inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).

V Evropě byl schválen jako léčba druhé linie pro středně těžkou až těžkou RA u dospělých, buď jako monoterapie (léčba jedním lékem) nebo v kombinaci s methotrexátem.

Studie z roku 2020 sice pro toto použití nebyla schválena, ale naznačuje, že kombinace baricitinibu s přímo působícími antivirotiky může snížit infekčnost, virovou replikaci a zánět související s COVID-19.

Baricitinib byl také studován jako léčba psoriázy. Studie z roku 2016 uvádí významné zlepšení příznaků, je však zapotřebí dalšího výzkumu. Použití pro psoriázu je považováno za nepovolené.

Formulace a dávkování

Olumiant je dostupný ve formě 2 mg tablet užívaných jednou denně. FDA neschválil dávku 4 mg s odvoláním na závažné nežádoucí účinky. Studie prokázaly, že infekce horních cest dýchacích a vysoká hladina cholesterolu byly vzácné, ale častější u baricitinibu ve vyšších dávkách. Zloženie: 100% bavlna.

Probíhající výzkum

Podle zprávy z roku 2019 zveřejněné vArtritida a výzkum péče,Monoterapie přípravkem Olumiant v dávce 4 mg denně zajišťuje účinnou kontrolu onemocnění u lidí s revmatoidní artritidou.

Pacienti ve studii, kteří nereagovali dobře na samotný baricitinib, vykazovali zlepšenou kontrolu onemocnění, když byl přidán methotrexát.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi byl poprvé schválen FDA v roce 2011.

Použití

Jakifi je schválen pro léčbu:

• Střední nebo vysoce riziková myelofibróza, včetně primární myelofibrózy
• Myelofibróza po polycythemia vera
• Postesenciální trombrocytémie myelofibróza

Ruxolitinib může být použit off-label pro několik dalších indikací.

Studuje se to jako potenciální léčba onemocnění štěp proti hostiteli. Dosud byly výsledky slibné u lidí s tímto onemocněním, kteří nemají těžký průjem nebo nereagovali dobře na jiné dostupné terapie. Zloženie: 100% bavlna.

Vyšetřuje se také pro:

• Plaková psoriáza
• Alopecia areata
• Relaps difuzního velkého B-buněčného lymfomu
• Periferní T-buněčný lymfom

Formulace a dávkování

Tento lék je dostupný ve formě tablet v dávkách od 5 mg do 25 mg. Počet trombocytů musí být sledován před zahájením léčby přípravkem Jakafi a při jeho užívání kvůli riziku trombocytopenie, anémie a neutropenie.

Probíhající výzkum

Ruxolitinib (INCB18424) byl vyvinut pro léčbu střední nebo vysoce rizikové myelofibrózy, která postihuje kostní dřeň, a pro polycythemia vera, pokud selhala jiná léčba. Je navržen tak, aby inhiboval JAK1 a JAK2. Studie fáze 3 prokázaly významné výhody při zmírnění příznaků myelofibrózy.

Na konci roku 2011 byl topický ruxolitinib schválen pro léčbu myelofibrózy. Byl schválen v roce 2014 pro léčbu polycythemia vera.

V současné době probíhají klinické studie s ruxolitinibem pro léčbu psoriázy s plaky, alopecie areata, rakoviny pankreatu a dvou typů lymfomu.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq je novější lék v této skupině, který získal schválení FDA v roce 2019.

Použití

Přípravek Rinvoq je schválen k léčbě dospělých se středně těžkou až těžce aktivní revmatoidní artritidou, kteří nereagovali dobře nebo nemohli tolerovat methotrexát.

Probíhají studie přípravku Rinvoq jako léčby:

• Crohnova nemoc
• Ulcerózní kolitida
• Atopická dermatitida
• Ankylozující spondylitida
• Psoriáza
• Psoriatická artritida
• Zánětlivé onemocnění střev

Tato použití nebyla schválena FDA a jsou proto považována za off-label.

Formulace a dávkování

Tento lék je k dispozici ve formě 15 mg tablet, které se užívají jednou denně.

Probíhající výzkum

Výsledky byly obecně pro přípravek Rinvoq pozitivní při léčbě neschválených použití uvedených výše.

Výzkum publikovaný koncem roku 2019 uvádí, že upadacitinib byl účinný a dobře tolerovaný u lidí s aktivní ankylozující spondylitidou, kteří netolerovali nebo nereagovali dobře na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Autoři doporučili další vyšetřování léku pro typy axiální sponyloartritidy.

Co je v potrubí?

Potrubní léky se v současné době vyvíjejí a testují, ale dosud nejsou schváleny FDA pro jakékoli použití. Každý z těchto léků musí projít třemi fázemi klinických studií, než může být předložen FDA ke schválení.

Několik inhibitorů JAK prochází řadou procesů a prochází klinickými studiemi, jejichž cílem je zjistit jejich bezpečnost a účinnost při léčbě různých autoimunitních stavů.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib je vysoce selektivní inhibitor JAK1, který je testován jako léčba:

• Revmatoidní artritida
• Psoriatická artritida
• Zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• HIV onemocnění

„Vysoce selektivní“ znamená, že se zaměřuje pouze na určité enzymy JAK, nikoli na jejich velkou skupinu. Vědci předpokládají, že by to mohlo znamenat vyšší dávky s méně vedlejšími účinky.

Postavení

Fáze 3 byly dokončeny. Na konci roku 2019 podal výrobce novou žádost o léčivo (NDA) spolu s žádostí o prioritní kontrolu, což někdy urychluje proces schvalování.

V srpnu 2020 FDA drogu odmítla kvůli toxicitě. Žádosti byly podány také regulačním agenturám v Evropě a Japonsku.

Nejdůležitější výsledky výzkumu

Zde je ukázka ukázek z výzkumu filgotinibu.

Použití pro RA:

• Dvě studie fáze 2b pro RA ukázaly, že tento lék je účinný jak v kombinaci s methotrexátem, tak jako monoterapie.
• Studie fáze 3 prokázaly, že filgotinib je účinný u lidí s aktivní RA, kteří nereagovali na biologické DMARD nebo na ně nesnesli, a u těch, kteří methotrexát nikdy neužívali.
• Jednoletá studie fáze 3 zjistila, že výsledky jsou konzistentní po celou dobu trvání studie.
• Analýza srovnávající filgotinib v různých dávkách a v kombinaci s různými léky proti RA zjistila, že nejúčinnějším režimem léčby RA byla denní dávka 100 mg nebo 200 mg plus methotrexát. Autoři neuvádějí žádné významné riziko závažných nežádoucích účinků.

Použití pro jiné nemoci:

• Studie fáze 2 pro psoriatickou artritidu prokázala, že filgotinib významně zlepšil kvalitu života související se zdravím u 131 účastníků.
• U Crohnovy choroby studie z roku 2017 fáze 2 ukázala, že filgotinib vedl k remisi příznaků významně více než placebo u lidí s aktivním onemocněním.
• Podle jiné studie z roku 2020 se zdá, že filgotinib provádí prospěšné změny, které mohou snížit aktivaci imunitního systému u onemocnění HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib inhibuje dva specifické enzymy, JAK 1 a JAK 3, a je v současné době zkoumán pro léčbu revmatoidní artritidy.

Postavení

Fáze 3 jsou ukončeny a výrobce předložil FDA novou žádost o lék. Tento lék je schválen pro léčbu revmatoidní artritidy v Japonsku pod značkou Smyraf.

Nejdůležitější výsledky výzkumu

• Bylo prokázáno, že lék zlepšuje výsledky RA ve dvou studiích fáze-2b.
• Dvě studie fáze 3 prokázaly, že peficitinib může zlepšit výsledky u lidí s RA, kteří nereagovali dobře na jiné léky a mají středně závažné až závažné onemocnění.
• Studie naznačují, že peficitinib je při snižování příznaků a potlačení poškození kloubů lepší než placebo.
• Bylo dobře tolerováno a mělo pozitivní výsledky, které zůstaly konzistentní po celou dobu trvání celoroční studie.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib je vyšetřován jako léčba:

• Plaková psoriáza
• Chronické onemocnění štěp proti hostiteli

Rovněž byla navržena jako možná terapie pro COVID-19 kvůli specifickým účinkům, které má na imunitní systém.

Postavení

V současné době probíhají studie fáze 2 pro testování účinnosti a bezpečnosti itacitinibu při léčbě psoriázy s plaky. Droga přešla do fáze 3 pro chronické onemocnění štěp proti hostiteli, přestože selhala ve studiích akutní formy onemocnění.

V polovině roku 2020 pro COVID-19 ještě nezačal výzkum.

Zvýraznění výzkumu

Studie fáze 2 publikovaná v roce 2016 prokázala významné zlepšení v hodnocení příznaků psoriázy s plaky.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib je perorální selektivní inhibitor JAK1, který je v současné době zkoumán pro léčbu:

• Plaková psoriáza
• Atopická dermatitida, středně těžká až těžká, u dospělých a dospívajících
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Autoimunitní onemocnění s postižením JAK1

Postavení

Tento lék ještě není schválen pro jakékoli použití. V červnu 2020 byly zahájeny klinické studie fáze 2, fáze 2b a fáze 3 pro abrocitinib jako léčbu atopické dermatitidy. Byla dokončena alespoň jedna studie fáze 2 pro ložiskovou psoriázu. Další možná použití jsou v dřívějších fázích studia.

Nejdůležitější výsledky výzkumu

• Abrocitinib dokončil alespoň jednu studii fáze 2, která prokázala, že zlepšila příznaky a byla dobře snášena.
• Výzkum ze studie Britské asociace dermatologů z roku 2017 zjistil, že abrocitinib byl dobře snášen a účinný při zlepšování příznaků středně těžké až těžké ložiskové psoriázy.
• Studie z roku 2018 naznačuje, že lék může být obecně prospěšný při zánětlivých onemocněních. Další práce z tohoto roku uvádí důkazy ze studií na zvířatech, které naznačují, že abrocitinib by měl být studován na autoimunitní onemocnění.

SHR0302

SHR0302 je považován za vysoce selektivní inhibitor JAK1, JAK2 a JAK3. Vyšetřuje se to jako možná léčba pro:

• Revmatoidní artritida
• Ankylozující spondylitida
• Lupus
• Crohnova nemoc
• Ulcerózní kolitida
• Alopecia areata
• Atopická dermatitida
• Myoproliferativní neoplazmy (typ rakoviny krve)
• Jaterní fibróza (onemocnění jater)

Postavení

Tento lék ještě není schválen pro jakékoli použití. V květnu 2020 zahájili vědci v USA a Číně klinické studie fáze 2 pro alopecia areata a čínští vědci zahájili studii fáze 1 týkající se poškození jater. V červnu 2020 byly zahájeny studie fáze 2 a 3 s ankylozující spondylitidou.

V roce 2019 byly zahájeny klinické studie fáze 2 pro ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu. Léčivo také dosáhlo studií fáze 2 pro atopickou dermatitidu. Očekává se, že studie fáze 3 s revmatoidní artritidou skončí v roce 2022. Předběžný výzkum lupusu byl zahájen.

Nejdůležitější výsledky výzkumu

Doposud bylo uzavřeno a zveřejněno jen velmi málo výzkumů o této droze.

• Studie z Číny z roku 2019 naznačuje, že SHR0302 může inhibovat růst myoproliferativních novotvarů a snížit zánět změnou signální dráhy JAK-STAT. Tyto účinky však byly slabší než účinky Jakafiho.
• Studie z roku 2016 prokázala, že SHR0302 může zmírnit jaterní fibrózu cílením na funkce jaterních hvězdných buněk.
• Studie z roku 2016 ukázala, že lék provedl řadu potenciálně výhodných změn imunitní funkce u potkanů ​​s artritidou vyvolanou léky.

BMS-986165

BMS-986165 se v současné době studuje pro léčbu:

• Plaková psoriáza (středně těžká až těžká)
• Crohnova nemoc
• Ulcerózní kolitida
• Psoriatická artritida
• Lupus
• Autoimunitní onemocnění

Postavení

V polovině roku 2020 byl tento lék ve studiích fáze 3 zaměřených na ložiskovou psoriázu; studie fáze 2 pro Crohnovu chorobu, psoriatickou artritidu, lupus a ulcerózní kolitidu; a studie fáze 1 pro autoimunitní onemocnění obecně.

Nejdůležitější výsledky výzkumu

• Údaje ze studií fáze II ukazují, že lék účinně zmírňoval příznaky u lidí s ložiskovou psoriázou, kteří užívali 3 mg nebo méně denně po dobu 12 týdnů.
• Studie z roku 2019 uvádí, že BMS-986165 je mezi inhibitory JAK jedinečný a může mít vlastnosti, díky nimž je zvláště účinný proti autoimunitním onemocněním.

Proč mají potrubní léky kódové názvy?

V nejranějších fázích dostává nový lék alfanumerický název. Později mu byl přidělen obecný název. Jakmile je schválen FDA, výrobce mu dá značku. Názvy léků jsou obvykle psány s první značkou a obecným názvem v závorkách.

Možné nežádoucí účinky

Všechny léky mají možné vedlejší účinky. Každý inhibitor JAK má svůj vlastní jedinečný seznam potenciálních nežádoucích účinků.

Existují však některé, které jsou mezi nimi sdíleny. Některé běžné mohou zmizet, jakmile si vaše tělo zvykne na léčbu. Jiné mohou přetrvávat a mít vážnější účinky.

Běžný

Mezi časté nežádoucí účinky, které mohou při použití zmizet, patří:

• Průjem
• Bolest hlavy
• Příznaky nachlazení, jako je bolest v krku nebo rýma nebo ucpaný nos
• Závrať
• Snadná tvorba modřin
• Přibývání na váze
• Nadýmání a plyn
• Únava

Lékař by měl hlásit dušnost a další závažné a přetrvávající nežádoucí účinky. Některé lze zvládnout prostřednictvím životního stylu a léků, zatímco jiné vyžadují změnu léčby.

Potlačení imunitního systému

Podobně jako biologové a tradiční DMARDs potlačují inhibitory JAK imunitní systém. I když to z nich dělá prospěšné, znamená to, že mohou také zvýšit zranitelnost vůči závažným infekcím - zejména infekcím horních cest dýchacích a močových cest.

V klinických studiích někteří lidé trpěli tuberkulózou (TB), což je velmi závažná bakteriální infekce plic. Lidé, kteří užívají inhibitory JAK, mají také zvýšené riziko pásového oparu, virové infekce, která způsobuje bolestivou vyrážku.

Pokud tyto léky přestanete užívat kvůli infekcím, měl by se váš imunitní systém vrátit do normálu a znovu začít předcházet infekcím.

Někteří lidé mohou mít zvýšené riziko rakoviny, protože léky s inhibitory JAK blokují imunitní procesy odpovědné za prevenci nádorů.

jiný

Inhibitory JAK mohou také u některých lidí způsobit anémii (nízký počet červených krvinek). Je to způsobeno tím, jak ovlivňují bílkoviny, které tělo potřebuje k tvorbě červených krvinek.

Inhibitory JAK jsou také známé pro snížení počtu bílých krvinek, což je stav nazývaný lymfopenie.

Tyto léky mohou ovlivnit také hladinu cholesterolu. Lékař bude možná muset předepsat statinovou drogu, jako je Lipitor (atorvastatin), která bude regulovat hladinu cholesterolu.

Mohou se vyskytnout krevní sraženiny, což vede ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod, hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Poškození jater je také možnou nežádoucí reakcí při použití inhibitoru JAK. A tyto léky jsou kontraindikovány u pacientů s divertikulitidou, protože mohou vést k viskózní perforaci.

Slovo od Verywell

Pokud máte autoimunitní onemocnění a daří se vám dobře se staršími léky (jako jsou biologové nebo methotrexát), pravděpodobně nepotřebujete inhibitor JAK. Pokud jste však u starších způsobů léčby neměli úspěch, může vám inhibitor JAK nabídnout potřebnou úlevu.

Tyto léky jsou však poměrně nové a vědci se teprve učí o jejich dlouhodobé bezpečnosti.Můžete se poradit se svým lékařem, abyste zjistili, zda je můžete užívat spolu s jinými léky a doplňky (interakce jsou možné), a nahlásit jakékoli související nebo probíhající nežádoucí účinky.

Co je v potrubí pro léčbu RA?